原創 圖靈基因 圖靈基因 今天
來自專輯 前沿分子生物學機制
前沿分子生物學機制（66）
Duke大學領導的科學傢團隊開發瞭一種合成分子，該分子可選擇性抑制小鼠中可卡因的生理獎勵。SBI-553分子是神經降壓素受體1（NTSR1）G蛋白偶聯受體（GPCR）激動劑，在小鼠試驗中可卡因的刺激作用降低，且副作用比其他靶向相同受體的藥物少。這種新分子可用於治療接受過興奮劑、可卡因、甲基苯丙胺的小鼠，從而平息瞭藥物誘導的機能亢進，大大減少瞭藥物的自我給藥，並改變瞭大腦獎勵中心的代謝反應。SBI-553的鑒定可以幫助研究人員開發出一類新的特定的藥物成癮療法，這種療法具有較少的副作用，從而可以改善患者的治療效果。副研究員Lawrence Barak博士說：“這種現象以前我們從未見過。”他研究GPCR已有數十年，是該研究論文的共同通訊作者。該研究發佈在最新一期的Cell雜志上，題為“β-Arrestin-Biased Allosteric Modulator of NTSR1 Selectively Attenuates Addictive Behaviors.”
作者寫道，吸毒成癮是全球性的公共衛生問題，對此“缺乏有效的治療方法”。幾十年來，致力於藥物濫用和成癮的研究人員一直在研究開發能激活一種特定GPCR NTSR1的分子，以打斷刺激劑的作用，並治療可卡因和甲基苯丙胺成癮。已知神經降壓素與小鼠的尋藥行為和食物攝入有關。本文的第一作者，高級博士後研究員Lauren Slosky博士說：“它調節瞭大腦的獎賞系統和積極行為。” 但是，迄今為止，已開發出激活NTSR1的藥物也對血壓、體溫和運動協調產生瞭嚴重的副作用，這些副作用也由NTSR1控制。“這是眾所周知的，但是大傢沒有辦法解決。”本文的共同通訊作者，細胞生物學教授Marc Caron博士說。他的工作重點是與成癮，精神分裂癥，帕金森氏病和抑鬱癥等疾病有關的GPCR信號轉導。當GPCR被信號分子激活時，它通過與兩種細胞內蛋白G蛋白和β-arrestin的相互作用將信號傳遞到細胞的內部。當今使用的大多數GPCR藥物都無差別地激活G蛋白和β-arrestin，但是有時，用相同的GPCR激活兩個分子會產生截然不同的生理效果。藥物開發人員一直在嘗試鑒定僅選擇性激活G蛋白或β-arrestin的化合物，因為它們有可能成為更安全，副作用更少的藥物。在其最新報道的研究中，Duke大學的研究人員描述瞭新型小分子的發展，這些小分子選擇性激活β-arrestin，從而將所需的作用與不需要的作用分開。Caron說：“這種想法已經出現瞭20年左右。”在與Sanford Burnham Prebys醫學發現研究所的合作下，Duke大學的研究小組篩選瞭40萬種小分子藥物，以查看它們是否僅能刺激NTSR1β-arrestin反應。發現從屏幕上出現的一個小分子SBI-553在NTSR1受體先前未知的位點起作用，並選擇性激活β-arrestin，而不激活G蛋白。SBI-553可以與天然配體神經降壓素同時結合NTSR1，並增強神經降壓素激活β-arrestin的能力，同時阻止其激活G蛋白的能力。
神經遞質多巴胺通過作用於大腦中的D1和D2受體（D1R和D2R）來介導獎勵過程和學習。越來越多的證據表明，特別是通過D2R引起的中樞多巴胺能神經傳遞失調是導致精神興奮藥和阿片類藥物濫用的關鍵原因。Duke大學的研究小組對可卡因或甲基苯丙胺的小鼠進行瞭測試，結果表明，用SBI-553進行治療可平息刺激性藥物誘發的機能亢進，並影響多巴胺系統改變大腦獎勵中心代謝的能力。
在允許自行服用可卡因的小鼠中進行的進一步測試顯示，與對照組相比，使用SBI-553進行的治療將藥物的使用減慢瞭20分鐘至1個小時，並且將藥物使用量減少瞭80％以上的老鼠。然而，雖然發現SBI-553與傳統的NTSR1激活劑一樣，可以減少動物消耗的可卡因數量及其相關的藥物渴望，但這樣做卻沒有血壓，體溫降低和運動協調問題的常見副作用。在自行服用可卡因的小鼠中進行的進一步測試顯示，與對照組相比，使用SBI-553進行的治療將藥物的使用減慢瞭20分鐘至1個小時，並且80％以上的小鼠將藥物使用量減少瞭。然而，雖然發現SBI-553與傳統的NTSR1激活劑一樣，可以減少動物消耗的可卡因數量及其相關的藥物渴望，但這樣做卻沒有血壓，體溫降低和運動協調問題的常見副作用。作者指出：“總而言之，我們的發現揭示瞭獨特的一類偏向變構調節劑，可以更精確地靶向GPCR第二信使信號轉導，並確定其持續發展可以直接轉化為改善患者臨床療效的藥物。”“目前的發現表明，NTSR1β-arrestin反應的選擇性激活足以產生某些歸因於NTSR1的抗成癮作用，但不足以對血壓和體溫產生影響，” Slosky補充說。因為NTSR1是典型的GPCR，所以現在可以將此類分子用於其他受體。“這種調節劑可以允許受體信號的微調。”