2021年2月1日/醫麥客新聞 eMedClub News/–致力於開發腺相關病毒（AAV）基因療法用於罕見病治療的生物技術公司AGTC，日前公佈瞭兩項正在全色盲癥（ACHM）患者中進行的1/2期臨床試驗——ACHMB3（NCT02599922）和ACHMA3（NCT02935517）的最新信息。
AGTC公司認為，本次報告的新增數據，可為首次報告中患者的視覺敏感性改善，以及積極的患者報告結局，提供一定的依據和支持。該公司也將通過采集更多數據來充分實現這種治療的潛力。
全色盲癥臨床試驗既往報告數據積極
全色盲（ACHM） 通常是一種遺傳性疾病，由六種不同的基因之一突變引起，其中最為常見的是由CNGB3基因突變引起全色盲1型，以及由CNGA3基因突變引起的全色盲2型。CNGB3或CNGA3基因突變的ACHM患者約占所有ACHM患者總數的75％。ACHM屬於完全性視錐細胞功能障礙，患者表現為畏光、晝盲、中心視力下降、完全失去顏色辨別力、擺動性眼球震顫等癥狀。大多數ACHM患者法定失明，並且除佩戴有色眼鏡，ACHM尚無明確的治療方式。
ACHMB3和ACHMA3試驗正在對AGTC公司開發的兩種AAV基因療法候選藥物進行評估，分別針對CNGB3和CNGA3基因突變的ACHM。AGTC公司的ACHM療法旨在以AAV作為載體，攜帶功能性人類CNGB3或CNGA3基因，並通過視網膜下註射，使視錐細胞表達功能性基因，產生之前缺失的蛋白質來恢復視錐細胞的正常功能。
▲ 圖片來源：agtc.com
2020年1月，AGTC公司提供瞭這兩項試驗3個月的數據。這些數據表明，在這兩項試驗的劑量遞增部分中，患者的畏光（light discomfort）得到改善，提示生物活性依據。
2020年11月，該公司提供瞭兩項試驗所有劑量組（包括一組兒科患者）12個月和6個月的新增數據。雖然部分患者在至少一種視覺功能上顯示出改善，但在按組分析的劑量組內未觀察到一致的持續改善。然而，患者軼事性陳述以及患者報告結局調查的評估結果是積極的，即患者在主觀上感受到接受治療的眼睛視力得到改善。
最新分析結果進一步展現AAV療法潛力
現在，AGTC公司基於對ACHMB3和ACHMA3試驗數據的逐項分析報告瞭初步結果。
本次報告的ACHMB3試驗數據來自所有劑量組的26例患者，其中包括15例患者12個月的數據、5例患者9個月的數據，以及3例患者6個月的數據和3例患者3個月的數據。本次報告進一步對2020年11月的數據以及截至2021年1月的新數據進行瞭分析。
ACHMB3試驗3個最高劑量組的16例患者中，有7例患者治療區域的視敏度（靜態視野計測量）有所改善。其他劑量組中未觀察到一致的結果。視敏度改善的患者中，多焦視網膜電圖可評估的患者也能觀察到相同治療區域的電信號改善。
本次報告的ACHMA3試驗數據來自所有劑量組的18例患者，其中包括10例患者12個月的數據、4例患者9個月的數據、1例患者6個月的數據以及3例患者2個月或3個月的數據，另外1例患者沒有可評估的數據。在4個最高劑量組的16例患者中，3例患者顯示出經靜態視野檢查證實的治療區域視覺敏感性有所改善。在其他劑量組中未觀察到一致的結果。3例視敏度改善的患者均沒有可評估的視網膜電圖（ERG）數據。
AGTC公司目前計劃將重點放在完成ACHMB3和ACHMA3試驗的最高劑量組患兒的入組上，並將對所有患者隨訪12個月。此外，AGTC公司將修改這些試驗的研究方案，以允許4歲以下的患者入組，並納入腦功能磁共振成像（fMRI）和改進的顏色視亮度測試。AGTC公司還將與研究中心合作，以獲取最佳質量的多焦ERG數據。
AGTC公司總裁兼首席執行官Sue Washer表示：“在對ACHMB3和ACHMA3試驗進行仔細的逐項患者分析後，我們獲得瞭令人鼓舞數據，這為我們的ACHM基因療法提供瞭進一步的支持。我們希望，方案的變更和隨訪時間的延長，能夠為患者報告的結局提供支持和依據。”
基因療法與眼科疾病
一直以來，遺傳性視網膜疾病（IRDs）被認為是基因治療理想的疾病領域，因為大多數導致疾病的基因突變已經被確認，而且眼睛一定程度上是一個免疫特權區域。且臨床試驗表明，在眼睛中使用腺相關病毒（AAV）或者慢病毒（LV）載體遞送基因療法不會導致全身性副作用，而且不會引起顯著的免疫反應。
▲ 圖片來源：pharmaceutical-journal.com
最常見的IRDs是視網膜色素變性、無脈絡膜癥、Leber遺傳性視神經病變（LHON）、Leber先天性黑蒙（LCA）、Stargardt病、全色盲癥（ACHM）和X連鎖視網膜劈裂癥（XLRS）。
眼科疾病作為基因療法一個不錯的切入口，Spark Therapeutics（已被羅氏收購）的Luxturna（voretigene neparvovec）於2017年12月獲FDA批準，成為全球首款基因治療藥物，用於治療Leber先天性黑蒙2型（LCA2）。
Luxturna的獲批為全球眼科基因治療領域帶來瞭信心和希望，眼科基因療法也逐漸受到瞭Biogen、強生（Johnson & Johnson）以及羅氏等眾多藥企的關註。視網膜血管疾病和年齡相關性黃斑變性（AMD）也成為瞭基因療法火熱的賽道，盡管這些病癥與單一遺傳缺陷無關，但通過基因療法改造的細胞可以產生阻斷致病途徑的蛋白質。
參考資料：
1.https://agtc.com/programs/achromatopsia-2/
2.https://www.biospace.com/article/releases/agtc-announces-first-reported-improvements-in-visual-sensitivity-for-achromatopsia-achm-patients-from-its-ongoing-clinical-trials/
3.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02599922?term=NCT02599922&draw=2&rank=1