糖原累積癥 (glycogen storage diseases，GSD) 是由於基因缺陷導致糖原代謝相關酶缺乏或活性降低，引起機體能量代謝障礙和糖原在組織中過多沉積而引發的一類遺傳代謝性疾病。肝臟、骨骼肌、腦是糖原代謝的主要場所，是 GSD 主要受累器官，其它受累器官還有脾臟、心臟、腎臟和小腸等，GSD特征臨床表現多為肌無力、運動不耐受、運動誘發的肌肉疼痛或肌痙攣等。
根據所缺陷酶在糖原代謝中的作用受損害的器官不同，對健康的影響程度不同（糖原代謝相關酶詳見https://mp.weixin.qq.com/s/CJfUdZPOhd3XBJtq-uLWWw和https://mp.weixin.qq.com/s/mhHB6iBL6B7YDYLdj6Ob9A）。目前，臨床研究發現GSD主要有以下七種類型：
1、糖原合成酶（Glycogen synthetase）缺陷：
糖原合成酶1存在於骨骼肌和心肌中，可參與約 90% 的糖原合成，在快速和持續運動中為肌肉提供能量。糖原合成酶1缺陷是一種罕見常染色體隱性遺傳病，臨床表現變異性大，大多患者 10 歲以內起病，表現為易疲勞、運動耐量及肌力下降，肌纖維內糖原減少，但葡萄糖耐量實驗正常；同時，累及心肌，出現心肌肥厚，甚至猝死。動物實驗發現，動物出現橫紋肌溶解，即運動後發作性疼痛，低碳水化合物飲食或定期鍛煉可減輕癥狀。
糖原合成酶2存在於肝臟中，是肝糖原合成的關鍵酶。糖原合成酶2缺陷常表現為嬰兒斷奶期間出現空腹低血糖，餐後高血糖、高乳酸血癥以及與血糖低相關的癲癇性發作，當白天多次給予高蛋白飲食，夜間予高淀粉飲食可使癥狀有所改善。
2、葡萄糖-6-磷酸酶（Glucose-6-phosphatase，G6Pase）缺陷：
G6Pase催化的是糖原轉化為葡萄糖的最後一步，該酶也是糖異生途徑的關鍵酶，對維持正常血糖水平發揮重要作用，不累及肌肉。目前，發現G6Pase同工酶包括G6PC1、G6PC2、G6PC3，G6PC1在肝、腎、小腸表達，G6PC2主要在胰腺表達，G6PC3在全身各器官均有表達。
根據具體同工酶酶缺陷不同，分為三個亞型，臨床癥狀基本相似。
（1）G6PC1 基因突變導致先天性葡萄糖-6-磷酸酶缺陷，又稱為 Von Gierke 病，表現為出生數月即出現空腹後低血糖、低血糖性驚厥、肝臟腫大、意識障礙、睡眠呼吸暫停、高乳酸血癥、高尿酸血癥、高脂血癥等癥狀，遠期還包括肝腺瘤、胰腺炎、痛風、腎功能衰竭、肺動脈高壓、多囊卵巢、骨質疏松、血小板下降及輕度的認知下降等，患兒體型身材矮小，四肢短，生長遲緩，骨齡落後於同齡實際年齡 2~3 歲，但顯肥胖，尤其是兩頰及臀部皮下脂肪豐滿，呈現“娃娃狀”表觀；5~6 歲後，以出血、感染為主要臨床表現；青春期後，可並發痛風癥，隨著年齡增長，低血糖減輕，感染也易於控制，可繼續生長至成年。
（2）葡萄糖-6-磷酸微粒體轉化酶T1缺乏，使胞質中的6-磷酸葡萄糖不能進入內質網中轉化，又稱 Crohn 病，臨床表現於 GSDⅠa 型相似， 患者逐漸發展出現慢性中性粒細胞減少癥。還發現磷酸鹽微粒體轉化酶T2、磷酸鹽微粒體轉化 酶T3缺乏。
（3） G6PC3缺乏癥表現為嚴重的先天性中性粒細胞減少癥，可引起多系統病變，出生後數月出現感染，包括肺部感染、中耳炎、尿路感染、膿毒癥、真菌感染等，以血液系統障礙相關表現，可能伴有間歇性血小板減少癥。約77% 患兒先天性心臟異常，出現房間隔缺損、動脈導管未閉、瓣膜異常、左心室發育不全等；約43.8% 患兒伴有泌尿生殖系發育異常；還可出現炎癥性腸病、肺動脈高壓、內分泌異常、胎兒宮內發育遲緩等各系統表現。患兒期起病大多預後不良，於 18 個月內死於呼吸衰竭。
3、α-1,4-葡萄糖苷酶（1,4-Glucosidase）缺陷：
基因突變導致溶酶體酸性 α-1,4-葡萄糖苷酶缺陷或酶活性下降是常染色體隱性遺傳性疾病， 由荷蘭病理學傢 Pompe 在1932年首次報道，又稱為龐貝病（Pompe disease）。α-1,4-葡萄糖苷酶活性降低或缺失，導致糖原不能在溶酶體內分解為葡萄糖，糖原儲積在溶酶體內，從而引起心、肝、骨骼肌等多組織損害。根據發病年齡、疾病累及的組織范圍和嚴重程度不同，可分為嬰兒型、兒童型和成人型，後兩者又合稱為晚發型。
嬰兒型: 患兒出生後 2~6 個月即出現肌張力低下、肢體活動少、喂養困難、心臟增大和心功能不全、肝腫大、肝功能不全 等表現，多於1歲內死於心力衰竭和呼吸衰竭。少數患兒病情進展緩慢，心肌受累較輕，常伴有舌體肥大、骨質疏松，生存期可超過 1 歲，也有存活至 10 歲的病例，稱為非經典嬰兒型。
兒童型: 該型患者仍保留α-1,4-葡萄糖苷酶部分酶活性，活性在 2%~6% 間，於10歲前起病，表現為運動發育遲緩、對稱性四肢近端無力以及呼吸肌受累等癥狀，可有小腿肥大、舌肌肥大，心臟可有輕度增大，常死於呼吸衰竭。幼兒發病者通常病情進展快且嚴重，多在 3~ 24 歲死於呼吸衰竭。
成人型: 該型患者殘存較高的α-1,4-葡萄糖苷酶活性，活性為1%~29%，以骨骼肌受累為主，多在20~60歲之間發病，表現為進展緩慢的全身性肌病，早期出現乏力和易疲勞癥狀，逐漸出現四肢近端和軀幹肌為主的無力，可出運動後的肌肉痛性痙攣、眼瞼下垂，但眼外肌多不受累，心臟多正常，嚴重的患者可出現呼吸衰竭，表現為心腦血管受累為主，可出現心律失常、動脈瘤、動脈硬化、卒中、偏頭痛、心室肥大等，也伴易疲勞，殘疾程度與病程持續時間相關。
4、脫支酶缺陷癥（Debrancher deficiency）：
脫支酶包括兩種酶，即1,6-葡萄糖苷酶（1,6-glucosidase）和葡聚糖轉移酶（glucanotransferase）。目前，臨床報道多為1,6-葡萄糖苷酶缺陷或活力下降。1,6-葡萄糖苷酶活性下降，糖原支鏈不能被分解，使大量帶短支鏈形態結構異常的極限糊精在患者肝臟、骨骼肌、心肌中堆積。患者男女比例約為 3:1，從發病年齡分為三型：
嬰兒型：肝臟及骨骼肌均累及，表現為發作性低血糖、癇性發作、肝腫大，常伴有嚴重的心肌病，多於發病4歲內死亡。兒童型: 表現為肝腫大、肝功能異常、生長發育遲 緩，伴或不伴癇性發作，多青舂期出現四肢無力。
成年型: 表現為30~60歲開始出現慢性進行性腓骨肌萎縮、遠端肌無力，嚴重者出現呼吸功能衰竭，可伴心肌病，運動不耐受，也可出現肌痛、易疲勞、橫紋肌溶解，約半數出現肝功能異常和心肌病。
5、糖原分支酶缺乏癥（Glycogen branching enzyme deficiency）：
糖原分支酶缺乏癥，也稱為 Anderson 病，是一種罕見疾病，不能完成糖原合成的最後一步將 α-1,4 糖苷鍵變為 α-1,6 糖苷鍵。分支酶的缺乏，導致糖原合成障礙，支鏈淀粉樣多糖在多個組織包括骨骼肌、心肌、肝臟、腦、周圍神經等中聚集。臨床異質性大，骨骼肌受累明顯，可分為三個類型。
嬰兒型: 出生後即伴有嚴重肌張力低下、肌肉萎縮、關節攣縮、神經損害、肝衰竭、心肌病，多於嬰兒期死於呼吸困難。
兒童型: 以肝病為主的患兒，常於1歲左右起病，出現漸進性肝脾腫大、肝硬化、門脈高壓、肝功能衰竭，可伴有肌無力和心肌病，多在4歲內死亡，可行肝移植治療。以肌病為主的患兒，多在10歲前發病，表現為易疲勞、運動耐力下降，可伴有肌病面容、肌肉萎縮、呼吸困難，常伴有心肌病，個別可出現心源性猝死。
成人型: 以骨骼肌受累為主，表現四肢近端為主的肌無力，下肢比上肢嚴重，可伴有肥厚性或擴張性心肌病，後期可出現肝硬化和脾腫大；也可以中樞和周圍神經受累為主，臨床表現多樣。
6、磷酸化酶缺乏癥（Phosphorylase deficiency）：
肌磷酸化酶缺乏癥，又稱為 McArdle 病，糖原支鏈的 α-1，4 葡萄糖苷鍵不能被水解生成1-磷酸葡萄糖，影響肌肉組織中糖原分解和ATP產生，糖原在肌纖維內大量堆積，僅累及肌肉。該病大多隱襲起病，慢性病程，男性多於女性，多在15歲之前或50歲以後發病，主要癥狀為運動不耐受、易疲勞、易胖，運動誘發性肌痛、肌痙攣、腫脹僵硬感，伴心率加快和氣短，劇烈運動或持續中、高強度運動易誘發癥狀。
註意：該病具有特征性癥狀，即再振作現象（second wind phenomenon) ，又稱繼減現象，表現為患者在開始運動時出現運動肌肉漸進性疲勞感、肌痛、肌強直，但經過短暫停頓或減慢運動後，癥狀減輕或消失，且運動能力和耐力明顯改善。部分患者逐漸出現持續性肌無力，以四肢近端為主，多數程度較輕，部分患者日常生活能力下降。少數患者存在以肩帶肌、骨盆肌和軀幹肌為主的 肌肉萎縮，包括三角肌、肱二頭肌、腓腸肌、大腿肌群等的肌肉肥大，還可伴有吞咽困難、眼瞼下垂。半數以上的患者出現肌球蛋白尿或橫紋肌溶解發作，導致急性腎功能衰竭。嬰 兒因嚴重的肌無力出現呼吸衰竭。
肝磷酸化酶缺乏癥，又稱 Hers 病，糖原磷酸化酶分為三型，即 PYGB、PYGM 及 PYGL， 分別位於腦、肌和肝臟中。肝臟中的磷酸化酶缺乏，使肝糖原分解受阻，糖原蓄積在肝臟內。表現為從2歲左右開始的發育緩慢、身材矮小、肝腫大、肝酶升高、空腹低血糖、腹脹、輕度運動下降，代償期也可不出現明顯臨床表現，隨年齡增加，嚴重時可出現肝硬化、高脂血癥、易激惹、覺醒障礙、甚至昏迷等，但不影響智力發育，高蛋白飲食可改善遠期並發癥。
7、磷酸化酶 b激酶（Phosphorylase b Kinase) 缺乏癥：
磷酸化酶 b激酶由不同染色體編碼的4個亞基（α1、α2、 β、γ、δ）組成，在各種組織中表達，具有在受到刺激時激活糖原磷酸化酶的作用，α、β 亞基有調節作用，γ 亞基具有催化功能，δ 亞基是結合鈣離子的基團，α 亞基又分為肌型和肝型，由 X 染色體的不同基因編碼，而 β、γ、δ 則是分別由常染色體基因偏碼。病變亞基不同，同一亞基病變基因不同，產生的臨床表現不同，出現一系列綜合征，臨床特點以運動不耐受、肌肉抽搐、肌疲勞為主要表現，偶爾可見肌紅蛋白尿，幼年到 50 歲均可發病，遠端重於近端。
小結：
目前已發現的糖原代謝缺陷酶以上有七種，根據所缺陷酶的種類不同，導致受損害的器官不同，糖原的結構也有差異，對健康的影響程度不同。糖原積累癥分型總結見下表。
糖原積累癥分型一覽表
溫馨提示
糖原累積病大多為常染色體隱性遺傳，會引發肌肉組織供能失衡，臨床表現多為運動不耐受、肌肉無力、運動誘發肌肉疼痛或痙攣，嚴重時可出現橫紋肌溶解，伴肌紅蛋白尿等。糖原累積病的診斷需到正規醫院結合臨床表現、生化檢測、病理特點及基因檢測等多種技術手段。