一、疾病概述
傢族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，FH)是常染色體顯性遺傳疾病，臨床分為純合與雜合兩種類型。純合FH患者表現出極端的臨床特征，青少年期可發生心肌梗死甚至死亡，在全球不同地區，純合FH的患病率約為1/100～16萬[1-3]，屬於罕見病。
FH主要致病基因包括：低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)、載脂蛋白B(Apolipoprotein B，ApoB)、人類枯草溶菌素轉化酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)和低密度脂蛋白受體銜接蛋白1(LDL receptor adaptor protein 1，LDLRAPl)。上述基因突變引起體內膽固醇代謝障礙，導致細胞內外膽固醇水平大幅增高。純合FH患者出生既受高膽固醇血癥影響，兒童期可出現全身動脈粥樣硬化( atherosclerosis，As)，冠心病發生率為正常人群100倍，自然壽命20～30歲；而雜合患者早發冠必病風險則比同年齡段的正常人群增加3～13倍[4]。最近FH引起國際相關組織的高度重視，自2013年起歐洲動脈粥樣硬化學會、心血管學會等國際組織出臺多項《FH防治的指南》及《純合FH診療意見書》[5-7]，提出早期診斷、早期幹預是減少FH患者冠心病病死率的重要策略。
二、臨床特征
1．基本臨床特征
純合FH患者主要表現為血漿LDL-C水平極度增高，為正常人的6～8倍，皮膚肌腱黃色瘤、角膜弓和早發冠心病，皮膚黃色瘤部位一般在臀、肘、手指間及髕前區域。肌腱黃色瘤集中在跟腱和手指伸肌腱處。角膜弓是由於脂質沉積而在角膜周緣形成的不透明白色環。純合FH患者往往在青春期就可出現冠心病甚至心肌梗死。純合FH患者的父母往往為雜合型FH。
2．心血管超聲表現
純合FH患者較早出現全身As，超聲檢查可直觀地顯示As、心臟瓣膜病變[8]，還能進一步發現心臟和血管的功能改變。
(1)血管超聲：
純合FH患者幼兒期即可觀察到頸動脈內中膜厚度(inteima-media thickness，IMT)增厚。少年期出現主動脈及其分支廣泛的As斑塊，可導致管腔狹窄。降主動脈的As可累及腎動脈，導致血管壁局限或彌漫性擴張或形成動脈瘤。
(2)心臟超聲：
純合FH患者可觀察到主動脈根部和升主動脈管壁厚度及狹窄程度。典型病例可出現冠狀動脈開口處As斑塊。冠狀動脈血流顯像可檢測冠狀動脈內的血流儲備功能。
由於膽固醇侵蝕心臟瓣膜，主動脈狹窄及返流多為首發表現，超聲可見心臟瓣膜鈣化、狹窄、關閉不全。純合FH患者早期表現心臟舒張功能異常，隨著病情加重收縮功能逐漸減低，心臟擴大；心肌缺血時出現節段性窒壁運動異常[9]。
三、診斷
國際公認3個FH診斷標準為：《荷蘭脂質網絡診斷標準(DLCN)》《英國西蒙標準(Simon Broome)》和《MEDPED診斷標準》。
2014年，歐洲動脈粥樣硬化協會( EAS)[5]指出純合FH的診斷條件：LDLR、APOB、PCSK9或LDLRAP1基因鑒定檢測確診存在兩個等位基因的致病突變，或治療前低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥13mmol/L，治療後LDL-C≥8mmol/L伴10歲前出現皮膚或肌腱黃色瘤。
而國內關於FH的診斷標準是早在1998年陳在嘉主編的《臨床冠心病學》中提出的標準：成人治療前血清TC>7.8 mmol/L，16歲以下兒童TC>6.7 mmol/L盛LDL-C>4.4mmol／L，患者或親屬有腱黃瘤者診斷為FH，其中治療前總膽固醇(TC)>16mmol/L伴有黃色瘤者診斷為純合FH。
四、鑒別診斷
1．植物固醇血癥( sitostcrolaemia)
又稱β-谷固醇血癥，是常染色體隱形遺傳性疾病，先證者父母為攜帶者其膽固醇水平多在正常范圍。該病由三磷酸腺苷結合盒轉運體(ABC轉運傢族)中ABCG5/ABCG8基因發生兩個突變引起的純合表型，臨床表現為血清膽固醇水平增高，植物固醇的血漿濃度顯著增加(>30倍)；黃色瘤、早發動脈粥樣硬化、溶血性貧血（黃疸、脾大）和巨血小板減少癥。該病通過飲食、膽汁酸螯合劑及依折麥佈治療，可使膽固醇水平降至正常范圍；基因篩查可見ABCG5、ABCG8基因突變[10]。
2．繼發性高膽固醇血癥
指由其他原發疾病所引起，包括：糖尿病、肝病、甲狀腺疾病、腎臟疾病、胰腺、肥胖癥、糖原累積病、痛風、阿迪森病、庫欣綜合征、異常球蛋白血癥等，均可引起膽固醇水平增高。
五、治療
目前針對純合FH治療主要為藥物治療、脂蛋白分離術和肝臟移植[11,12]，均以降低LDL-C，延緩心腦血管動脈粥樣硬化疾病的發病時間，降低病死率和致殘率為主要治療目標。
根據歐洲動脈粥樣硬化協會純合FH共識的最新建議[5]：一般成人要求LDL-C<2.5mmol/L或降低LDL-C至少50%以上；如果合並有冠心病或糖尿病，則要求將LDL-C控制在1.8mmol/L以下；FH兒童需要合理飲食並從3～10歲開始他汀類藥物治療，建議10歲以後治療目標為LDL<3.5mmol/L，但是對於純合FH患者很難達標。
1．常規治療
(1)他汀類藥物：通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶、上調LDL受體活性而發揮降脂作用，目前仍是FH治療的首選用藥；包括：辛伐他汀，10～40mg，1次/日；普伐他汀10～40mg，1次/日。氟伐他汀10～40 mg，1次／口；阿托伐他汀10～40 mg，1次／日；瑞舒伐他汀5～20 mg，1次／日；血脂康膠囊，2粒(0.6 g)，2次／日。
(2)煙酸類及其衍生物：通過減少脂質的生成和促進其分解而具有明顯調脂作用。阿昔莫司0.25～0.5g，2～3次/日。
(3)膽固醇吸收抑制劑-依折麥佈：選擇性阻止腸道對膽固醇經吸收，顯著降低LDL-C。依折麥佈10 mg，1次/日。
(4)膽汁酸螯合劑：在腸道與膽酸結合，阻止腸道對膽酸及膽固醇的吸收，促進其隨糞便排泄，可降低血中TC。常用藥物：考來烯胺（消膽胺）4～8 g，1～3次/日；鹽酸考來替泊（降膽寧）10～20 g，1—2次/日；普羅佈考0.5g，2次/日。
2．新藥治療
PCSK9抑制劑：通過抑制PCSK9與LDLR結合而阻斷LDLR的降解過程，從而發揮降LDL-C作用。evolocumab是一種全人單克隆免疫球蛋白G2(IgG2)，能特異性的與PCSK9結合，它被歐盟委員會及美國食品與藥物管理局批準用於純合FH患者[13]．每月420mg或每2周140mg，皮下註射。evolocumab藥物對於純合FH患者的Ⅲ期臨床試驗(TESLA)顯示LDL-C水平可降低30.9%[14]，但療效取決於LDLR基因突變類型，對於LDLR缺失突變的純合患者無效。
由於PCSK9抑制劑可有效降低LDL-C且耐受性良好，已成為治療純合FH患者最有前途的新藥。目前該藥僅在歐美上市，國內備受期待。
3．血液凈化
血漿脂蛋白置換術：將血液中LDL及載脂蛋白ApoB在體外清除後再回輸至體內的治療方法，包括：免疫吸附、硫酸右旋糖酐纖維素吸附、肝素介導的體外LDL及纖維蛋白原沉淀、全血脂蛋白直接吸附及硫酸右旋糖酐纖維素直接灌註。以上技術平均可以使LDL減少60%以上，Lp(a)下降46%～75%，建議純合FH兒童應於5～8歲開始每周1次血漿脂蛋白置換治療。長期治療能使FH患者血漿膽固醇維持在較低水平，皮膚、肌腱黃色瘤消退，心血管並發癥減輕。
4．外科手術
肝臟移植術：應用正常肝臟植入純合FH患者體內，從而恢復機體對血漿LDL-C清除。對於藥物治療和血漿脂蛋白置換術效果不好或不能耐受的年輕純合FH患者可考慮肝移植，手術最佳治療時間是在心血管事件發坐之前。
5．藥物聯合治療
最高耐受劑量的他汀（如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）聯合依折麥佈能使LDL-C在最初治療時達標。其他藥物，如膽酸螯合劑和煙酸也可根據它們的有效性和耐受性補充治療。目前，已被批準用於FH治療的新型藥物有PCSK9抑制劑、ApoB反義寡核苷酸藥(mipomersen)、微粒體三酰甘油轉移蛋白抑制劑-洛美他派(lomitapide)及血漿脂蛋白置換術等。歐洲動脈粥樣硬化學會(EAS)建議純合FH患者的治療規范（見圖1）[5,11]。
六、典型病例
患者，女，23歲，來自四川，雙側肘、膝、手背，足蹠部、眼瞼內眥等多處黃色瘤，突出皮膚表面、無痛（見圖2），足部跟腱明顯增寬；雙眼角膜弓（見圖3）；血脂極度升高：總膽固醇(TC)15.69 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)14.41mmol／L。
主因“陣發性胸悶、胸痛1年半，加重1天”於2015年1月入院。患者自訴1年半前無明顯誘因出現胸痛，呈悶痛，以心前區為著，無放射痛，持續時間在15-30min，一直未系統治療，2014年7月因胸痛癥狀反復發作來我院就診。超聲檢查發現主動脈及其分支廣泛的As斑塊，主動脈根部和升主動脈管壁增厚並狹窄；心臟瓣膜鈣化、關閉不全，心臟擴大；冠狀動脈血流儲備功能明顯降低。行冠脈計算機斷層掃描血管造影(CTA)檢查示（冠狀動脈）左前降支（LAD）重度狹窄，2014年7月行冠狀動脈造影示：冠脈供血右優勢型，左主幹未見異常，前降支中段100%閉塞，前向皿流TIMIO級；回旋支管壁不規則，TIMI血流3級；右冠狀動脈全程彌漫性病變，遠段次全閉塞，前向血流TIMI1級。2014年7月24日行經皮冠脈介入治療(PCI)術：幹預LAD，近中段植入支架l枚，術後規律服藥，病情穩定。近日勞累後再次反復出現胸悶、胸痛、持續約10min，含服硝酸甘油可緩解，遂再次急診以“不穩定型心絞痛”收入院。出生史無特殊。體檢：身高156cm．體重47kg，BP120/70mmHg。神清，消瘦，檢查合作。心律齊，心率64次／分，各瓣膜聽診未聞及雜音，未聞及心包摩擦音，腹部柔軟，腹部無壓痛反跳痛，雙下肢無水腫。實驗室檢查示：血常規、免疫Vl、肝腎功能、空腹血糖、心肌酶譜、離子及凝血5項均正常。甘油三酯(TG)0.59mmol/L、TC 11.3mmol/L、HDL-C 0.36mmol/L、LDL-C 11.4mmol/L，靜息心電圖：正常心電圖。綜上，擬診為：①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病不穩定型心絞痛冠脈支架植入術後；②傢族性高膽固醇血癥。並對患兒及其父母進行LDLR及APOB基因檢測。
基因分析結果：應用PCR直接測序法檢測患者的LDLR及APOB基因，顯示患者存在2個LDLR基因突變：p.E119K(c.418G>A)、p.W462X(c.1448G>A)，分別來自其父親母親（見圖4）。
根據患者的陽性傢族史，典型的臨床表現和LDLR基因檢測結果，確診該患者為純合FH。
治療及其轉歸：患者完善各項常規檢查，給予冠心病支架植入術後常規治療，於2015年1月復查後，進行右冠支架置人，術後繼續冠心病常規治療。患者降脂藥物包括：阿托伐他汀鈣（立普妥），20mg,qn；益適純10mg,qn；洛伐他汀(暢泰)0.25 g,tid；並囑低鹽低脂飲食，多次隨訪患者血脂仍升高(LDL-C在10mmol/L左右)，其餘未見明顯異常。現患者已能正常生活並恢復工作。
綜上所述，純合FH患者是特殊人群，發病年齡早，以心血管系統癇變為主要表現。均應早期發現，積極治療，延緩As進程，延長壽命。