他是一位雕塑傢、畫傢、建築師和詩人。他首先進入瞭 Domenico Ghirlandaio 的工作室（1488 年），不久之後又進入瞭由 Lorenzo the Magnificent 贊助的聖馬可花園的藝術圈。1490 年左右，他定居在佛羅倫薩的美第奇宮（Palazzo dei Medici），與波利齊亞諾（Poliziano）和佛羅倫薩新柏拉圖文化的最偉大代表接觸。第一批作品可以追溯到這一時期，Centauromachia和Madonna della Scala（雕刻於 1490 年至 1492 年間，如今它們位於佛羅倫薩的 Casa Buonarroti）。1494 年，他前往博洛尼亞，為聖多梅尼科的方舟雕刻瞭聖彼得羅尼奧、聖普羅科洛和天使。
回到佛羅倫薩，他創造瞭一個沉睡的丘比特（現已失傳），將其作為考古發現埋葬，並作為古董賣給紅衣主教拉斐爾·裡亞裡奧：中間人雅格佈·加利被指示前往博洛尼亞確認騙局並帶來羅馬的藝術傢。1496 年，米開朗基羅在這裡創建瞭巴克斯（佛羅倫薩，巴傑羅博物館），並再次通過加利，為法國紅衣主教拉格蘭洛斯創作瞭著名的聖母憐子圖，今天在聖彼得羅。從 1501 年到 1504 年，他為領主廣場（現位於佛羅倫薩的學院美術館）雕刻瞭大衛像，並為佈魯日的聖母教堂雕刻瞭聖母和孩子，他畫瞭聖傢族（Tondo Doni，現在在烏菲齊），Tondo Pitti （佛羅倫薩，巴傑羅博物館），Tondo Taddei （倫敦，皇傢學院），還制作瞭卡西納戰役的漫畫，以挑戰安吉亞裡戰役萊昂納多在舊宮。朱利葉斯二世墓的長期項目於 1505 年在羅馬再次開始，多年來他將減少數次，直到 1545 年結束（今天在文科利的聖彼得羅）。在訪問瞭佛羅倫薩和博洛尼亞之後，他於 1508 年 5 月簽署瞭裝飾西斯廷教堂的合同：這項工作持續瞭四年，直到 1512 年。
從 1516 年在佛羅倫薩，他負責聖洛倫索從未建成的立面，從 1520 年到 1534 年，他雕刻瞭新聖器收藏室的美第奇墓和Medicea-Laurenziana 圖書館。1527年，在羅馬洗劫和美第奇傢族被驅逐出佛羅倫薩之後，米開朗基羅積極參與瞭該市的共和政府。他的辦公室是“工廠和城墻防禦工事的州長和總檢察長”。當時他制作瞭大量的研究和繪畫作品，但從未完成。他積極參與保衛被教皇軍隊包圍的城市。1530 年共和國垮臺後，隻有在教皇克萊門特七世的支持下，這位藝術傢才得以免於美第奇支持者的報復。
1534 年，他移居羅馬，在那裡畫瞭其他傑作：西斯廷教堂的最後審判（1536-41 年）、坎皮多利奧廣場的佈置、教堂的壁畫梵蒂岡的波琳教堂 ，法爾內塞宮的結束和聖彼得羅的項目，包括將由賈科莫·德拉波爾塔建造的圓頂。在最後一個時期，他創作瞭受基督犧牲啟發的雕塑：Pietà da Palestrina（佛羅倫薩，Galleria dell'Accademia），佛羅倫薩的Pietà del Duomo（現在在Museo dell'Opera del Duomo）和PietàRondanini（米蘭，斯福爾紮城堡）。米開朗基羅留下瞭豐富的書信和 300 多首詩，表達瞭強烈受 16 世紀經典啟發的抒情詩。