作者：張瀟瀟
最近隨著PD-1抑制劑與間質性肺炎的相關性廣受關註，我們發現其實各種腫瘤治療方式與間質性肺炎都有密切的關系。從過去的化療、放療的廣泛應用，到如今靶向治療、PD-1抑制劑的出現，這種間質性的肺部損傷或者間質性的肺部疾病，發生的頻率也隨之增高。
到現在為止，根據大量的數據研究，我們基本上也對這種腫瘤治療相關的疾病有瞭比較深入的認識，同時在診斷、治療、預後方面，逐漸形成一整套行之有效的經驗共識。為此，與癌共舞論壇特別邀請到福建省腫瘤醫院何志勇主任展開瞭一場簡明易懂的直播科普，為患友們概述瞭間質性肺炎的分類、腫瘤治療方法與間質性肺炎的關系、PD-1抑制劑引起的間質性肺炎如何診斷和治療這三大方面。醫生希望患者和傢屬瞭解的間質性肺炎知識，我們為大傢整理瞭文字版，以便復習和收藏！（更多直播內容請點擊文章下方【閱讀原文】觀看直播回放）
間質性肺炎的分類
什麼是間質性肺炎
間質，顧名思義看來就是肺實質（肺泡與支氣管）之間的物質。如圖我們可以看到，肺泡像一個一個小氣球一樣，而肺泡當中就充滿瞭很多這種間質。大傢可以想一下，如果隻有氣球浮在空中，是無法進行物質交換的。氧氣輸送、二氧化碳排出以及營養供應，都是要肺泡間和肺泡中的毛細血管、淋巴管以及纖維來支撐和輸送，所以這些纖維、毛細血管、淋巴管就組成瞭我們所說的肺間質，在肺泡之間起到輸送營養物質功能的結構。
理解瞭肺間質的概念，那麼肺間質的損傷或者是肺間質的炎癥，就是發生在肺泡間質上的病變，導致瞭我們出現呼吸功能障礙等一系列癥狀。
間質性肺炎分類
間質性肺炎的病因、診斷、分類相當復雜，特別是在一些形態學、影像學、病理科鏡下的改變，都具有多樣性。
病因復雜：比如有的不明原因，有的是老慢支（慢性支氣管炎）引起的，有的是吸煙引起的，有的是大氣當中的理化因素（粉塵、病毒）引起的，還有免疫性疾病的細胞攻擊所造成的……
診斷復雜：間質性肺炎在臨床表現和CT表現上都是多種多樣的，一個關於間質性肺炎的診斷，需要觀察臨床癥狀包括患者用藥史，需要病理科醫生進行氣管鏡、穿刺活檢，還需要影像科使用高分辨率的HRCT，通過形態學、臨床癥狀、病理學三者結合起來分析。
大傢看一下這些圖，從形態學上看，他們有網格狀陰影、磨玻璃陰影、有氣管擴張的影像，有小葉中央型的磨玻璃影、分佈肺實質這些形態學上的改變，不同的分型所占的比例會不一樣。這些也會從CT影像學上給出提示，幫助臨床醫師作出診斷。
分類復雜：對於間質性肺炎的認識也是在一個隨著時間推移、隨著技術的進步、隨著科學和臨床癥狀不斷地完善的過程中，因此間質性肺炎分類也在不斷的變化當中。
最早的1964年到1969年，當時病理學傢把它分為五種類型，尋常型、脫屑型、淋巴細胞型、巨細胞型以及細支氣管炎型。
到瞭2002年，根據臨床特征、組織病理，重新再進行分類，又把間質性肺炎分為普通型，非特異性、機化性等七種類型，大部分患友不需要全都記住，類型決定瞭病因可能有所不同。
比如說OP（機化性肺炎），主要是免疫抑制劑所造成的肺炎，而ILP（淋巴細胞性間質性肺炎），是跟免疫相關的。
大傢可能想知道每種類型對應的病因，但其實間質性肺炎包括放射性肺炎損傷，往往表現出不是這七種類型其中一個孤立的類型，會在病程的不同階段有不同的表現，也不是單純的某一個損傷。
到瞭2013年，根據病理學、影像學、臨床，又重新進行分類。為什麼要不斷地給間質性肺炎分類，其實目的就是讓臨床醫生知道它是什麼原因、形態學表現怎麼樣、治療上如何不同的對待，所以分類其實是為瞭治療。
我們會發現這次分成瞭九類，而最後一類就是“不可分類的”，因為還有一些間質性損傷目前我們還不會分，就放進不可分類中。剩下的前面八大分類，其實與最早的分類方式差不多，隻是名稱上有所不同，不需要特意去記。
與腫瘤治療相關的間質性肺炎
前面主要介紹瞭間質性肺炎有多種分類，多種形態學，還有不同的臨床癥狀。不過間質性肺炎不都是跟腫瘤有關的。
我們慢慢意識到，腫瘤治療的很多手段，化學藥物治療，近十幾年來的靶向治療，還有近二十年來放療設備的更新，特別是PD-1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑，在治療過程當中，都會引起肺間質性損傷。
特別是放療，如果你的疾病是在胸腔這個位置，比如食管癌要在肺部縱隔的地方照射，乳腺癌患者的胸壁照射，還有比如說胸膜間皮瘤、胸腺瘤等胸腔疾病的照射，都有可能造成間質性肺炎，隻是發生的概率、嚴重的程度不同。
那麼我們患者應該做好心理上的準備，當治療過程當中出現瞭肺部癥狀，我們首先要想到會不會出現跟腫瘤治療手段相關的肺部損傷。
其中高分辨率CT應該說是最好的檢查手段，當我們不能確定癥狀到底是腫瘤治療引起的，還是腫瘤進展所引起的，那麼CT檢查有助於我們來做出這個判斷。
為什麼當患者出現肺部癥狀，醫生會開很多檢查，其實就是為瞭更好地診斷疾病到底是什麼原因引起的。所以這一點呢，希望我們患者及傢屬朋友有所瞭解，並不是說醫生隨隨便便開這麼多檢查，而是排查肺部損傷本來就是一個很復雜的問題。
藥物導致的肺炎
藥物所導致的肺炎中，最常見的就是化療藥物，化療藥物引起肺損傷的主要原因是對肺泡細胞、肺泡細胞的內皮細胞以及肺泡細胞的間質產生瞭損傷，此外化療藥物也能夠誘導細胞因子，具體作用機制大傢可以不深究。
總的來講，這些化療藥物也會造成間質性肺炎，藥物誘導的肺炎表現為機化性肺炎，也可以表現為非特異間質性肺炎、嗜酸細胞性肺炎、彌漫性肺損傷等，同樣的病因導致的表現各不相同，其中既有個體的差異性，也有病情發展的不同階段有不同的病理生理表現的原因。
導致機化性肺炎的毒性藥物包括博萊黴素、環磷酰胺、甲氨蝶呤、免疫抑制劑、雷帕黴素靶點抑制劑、ALK 抑制劑和EGFR抑制劑等。
機化性肺炎的PET-CT 可以表現為 FDG 攝取增高，即攝取增高程度與疾病活動性相關，可合並縱隔淋巴結代謝增高。因此，看到PET-CT高代謝並不都是代表腫瘤進展，也有可能是機化性肺炎。這一點確實較難鑒別，PET-CT顯示高代謝，判斷為腫瘤進展，繼續更改藥物治療，結果發現其實是間質性肺炎所致，藥物越改，這種現象越嚴重。目前醫學還具不確定性和不完美之處，特別是腫瘤醫學更加困難，難免遇到認識受限帶來的診斷錯誤。
放療導致的肺炎
放療導致的肺炎也比較常見，其表現與藥物導致的肺炎不同，它的間質性的病變與損傷主要在放療照射區域內產生，而且剛開始是急性的滲出（區域內急性彌漫性肺損傷），隨著時間的推移，進入一個激化期，而隨著化療的結束以及藥物的處理，慢慢地癥狀會改善。
上圖可以看出，處於急性的時候如果做PET-CT，也是表現為FDG攝取率的升高，而隨著接觸時間的推移，它的攝取率會降低，即臨床癥狀和影像表現之間存在滯後。
免疫檢查點抑制劑相關肺炎的臨床診治建議
免疫檢查點抑制劑的部分是介紹間質性肺炎的重頭戲。現在廣大患友比較熟悉PD-1、PD-L1抑制劑，以及之後會有更多的免疫檢查點抑制劑會進入臨床。
我們在臨床試驗中也遇到過患者出現嚴重的不良反應，不過比例是比較低的。免疫檢查點抑制劑造成的肺部損傷，與前面的化療、放療不同，主要原因是我們機體自身的免疫系統被調動起來，表現為T淋巴細胞太活躍瞭。原本T淋巴細胞被抑制，應用免疫檢查點抑制劑後，T淋巴細胞變得活躍，T細胞免疫不但攻擊腫瘤細胞，也會攻擊正常的細胞。甚至有T淋巴細胞不攻擊腫瘤細胞而攻擊正常細胞的病例，表現為腫瘤治療沒有效果，反而引起瞭相關性的肺間質性病變。
由免疫檢查點抑制劑(ICI)治療引發的檢查點抑制劑肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP），定義為在患者接受ICI治療後，胸部影像學出現新的浸潤影，臨床除外新的肺部感染或腫瘤進展等情況下，出現呼吸困難和/或其他呼吸體征/癥狀。
臨床試驗報道的CIP的發生率大多在3%-5%，嚴重的也就是3~4級的CIP更少。
PD-1/PD-L1抑制劑治療相關的總體死亡率為0.45%，其中CIP導致的死亡占28%。
絕大多數CIP經過醫生及時的處理和各種藥物的治療能夠恢復，所以我們既要對免疫治療導致的間質性肺炎引起重視，但也不能因噎廢食，直接放棄免疫治療。
CIP的危險因素及治療前處理
臨床上，CIP缺乏特異性的臨床癥狀，無非就是咳嗽，氣喘，還可能伴有感染，都與肺部感染的一些癥狀類似，所以臨床上醫生經常會交代患者用PD-1抑制劑之後，一旦出現肺部癥狀，不應擅用止咳藥等，而要立刻聯系醫生作出判斷。
CIP危險因素目前尚不清楚。人們懷疑性別、高齡、吸煙史、基礎肺功能下降、肺手術史、肺部放療史等因素可能與CIP的發生相關，但是迄今為止尚缺乏有力的依據證明此相關性。
不過，有些因素雖然不會提高CIP的發生率，但一旦發生CIP會導致患者預後更差。年齡是一個很明確的因素，隨著年齡增大肺部功能變差；吸煙也是一樣；基礎肺疾病比如慢性支氣管炎；曾經做過肺部的手術；曾經做過肺部的放療等。
比如食道癌患者可能先做過肺部放療，這個時候我們想再用PD-1抑制劑，醫生可能就會比較慎重，一旦出現癥狀，馬上想到可能是CIP。這些醫生治療時會去關註，但是患者及傢屬也要在腦中有這個意識，發現癥狀第一時間告訴醫生，醫生才能盡早處理。
那麼我們再來看一下不同的免疫抑制劑之間有沒有差異。從現在數據來看，似乎PD-L1抑制劑無論是進口還是國產，對肺部的損傷要比PD-1抑制劑來的低。
應用ICI治療前，最要考慮的危險因素就是病人本身的身體狀態，有沒有老慢支病史？有沒有吸煙？有沒有免疫性疾病？先要做一些評估，比如肺部的評估，內分泌的評估，與免疫相關的指標等等。
如果評估顯示用藥風險較大，比如患者患有基礎性疾病如COPD(慢性阻塞性肺疾病)或者支氣管炎，那麼治療期間可能應該用一些吸入性的氣管擴張噴霧等等，但是目前也沒有證據表明預防性應用藥物是不是有幫助。在臨床當中，現在吡非尼酮、尼達尼佈可能會在老慢支的病人應用PD-1抑制劑後給予使用。
CIP的臨床表現
臨床表現最重要的就是時間，應用PD-1抑制劑後發生CIP的時間有所不同，快的一周，慢的兩三周，平均在十天左右。癥狀也各不相同，有的是咳嗽，有的是胸痛。總的來說，根據病程的快慢分為急性慢性，也有個體的特異性。
CIP的影像學表現
影像學表現主要在出現癥狀後做高分辨率的CT，如前所述間質性肺炎有各種各樣的表現，影像學會幫助我們作出判斷。
CIP的病理學表現
影像學檢查遇到困難，往往需要做支氣管活檢幫助判斷。通過肺組織活檢、通過對痰液細胞的檢測、通過對微生物的檢查以及對沖洗液來判斷，到底是感染為主還是CIP為主。
在病理上對CIP肺活檢標本的病理結果瞭解甚少。盡管如此，大部分的CIP患者病理報告表現為淋巴細胞浸潤、肉芽腫性炎癥、機化性肺炎等。出現這些癥狀，就需要患者去做氣管鏡檢查。
然而，CIP患者組織標本中浸潤的炎癥細胞是否為特定細胞亞群，與抗腫瘤的T細胞是否同源，尚需要進一步研究。
CIP的支氣管鏡表現
這裡也強調氣管鏡的重要性，隻要身體允許，我們出現CIP的癥狀都應該去做氣管鏡。
CIP的診斷及鑒別診斷
接受免疫檢查點抑制劑的患者，在治療過程中出現新發的影像學表現，結合其臨床表現，需要考慮CIP。最終的診斷需要排除其他疾病，比如肺部感染（包括細菌、病毒、結核、真菌、PCP等）、腫瘤進展及假進展、COPD急性加重、放射性肺損傷、其他可引起呼吸困難、肺部影像學改變的病因。
不過，在臨床上遇到的患者往往並不是完全單一的癥狀，而是混雜在一起的。比如放射性肺炎的患者更容易出現CIP，老慢支患者伴CIP等，在應用PD-1抑制劑後原本的疾病與CIP出現瞭1+1>2的效果，加重瞭基礎疾病。
CIP的治療及註意事項
免疫檢查點抑制劑相關肺炎治療的基本用藥為激素，對於診斷明確的2級及以上CIP，具有臨床癥狀者需開始激素治療，1級CIP可暫時觀察，但如果臨床出現進展，則應開始激素治療。
規律、足量的激素治療可控制70%-80%的CIP，而對於患者和傢屬來說，需要瞭解激素治療必須嚴格地遵守療程，通常在一個月左右，醫生確定的劑量和時間都不能輕易改變。而在激素治療期間可能要中止腫瘤治療。
（1）激素不敏感CIP的治療
CIP對於激素治療是否敏感的判斷時間在48 h-72 h，基於臨床癥狀是否改善，必要時復查胸部CT或胸片來判斷。
對於初始激素治療不敏感的CIP，考慮為難治性CIP。對於難治性CIP，首先應進一步鑒別診斷，進一步除外感染、肺栓塞等其他原因。對於呼吸條件允許者，應積極完善支氣管鏡檢查。
（2）經驗性抗生素的使用
在感染無法完全排除的CIP的治療起始階段，尤其是在急性進展性疾病的早期，感染經常較難排除，此時建議采用激素的同時加用經驗性抗生素治療。
預後轉歸及再挑戰
絕大部分CIP預後良好，在激素停藥後可恢復良好，少數預後不好者，多與激素治療不敏感、激素免疫抑制治療後繼發感染或腫瘤進展相關。
明確診斷的Ⅱ級及以上CIP患者，均需暫停ICI的治療。在CIP治療後，部分患者可考慮ICI的再挑戰，不過通常會換用其他ICI。
對於再挑戰的具體原則並無定論，建議根據以下原則進行考量：
①前期ICI治療的療效；
②初發CIP的情況：接受再挑戰的患者，除瞭定期評估療效外，應嚴密監測毒副作用，包括CIP以及其他irAEs，如再次出現CIP復發，則治療後永不再考慮再次挑戰。
間質性肺炎雖然是一種較為罕見的並發癥，但主流的腫瘤治療方式都與其相關，治療過程中不能掉以輕心，特別是應用免疫抑制劑的患者及傢屬。
間質性肺炎診斷、治療都有其復雜性和不確定性，目前發病機制、病因、風險因素還有不能闡明之處，但現有的臨床技術已經能將損傷和風險盡可能降到最低。何志勇教授希望能通過患教科普的形式，能夠幫助患友與醫生之間的相互理解、溝通更有效率，繞開間質性肺炎這個腫瘤治療路上的坑。
星標關註，精彩內容不錯過！
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