原創 椰菜君 椰菜椰 2023-05-14 11:47 發表於美國
本文是對作者既往文章的匯編、修改和完善；內容不構成任何醫療建議，僅代表作者的個人觀點，亦與任何檢測機構無關。
昨天有好幾位傢長問，如果想做基因檢測的話，應該做哪種的呢？這裡把以前的一篇文章修改瞭一下作為回答。
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從一枚單細胞的受精卵開始，一變二，二變四，四變八，八變十六。。。一直變成有幾十萬億個細胞的嬰兒，發育成長，衰老死亡，一二三四，再來一次。這一切，都照著一個寫定的劇本——我們的遺傳信息——在上演。
如同劇本含有很多章節，每個章節含有很多段落，每個段落含有很多句子，句子是構成劇本的基本單位那樣，遺傳信息也由許多個基本單位——基因——所構成。某些句子出瞭錯，演戲就會鬧場；某些基因出瞭錯，人就會得病。做基因檢測，就如核對劇本一樣，要找出遺傳信息裡面，哪裡出瞭錯。
劇本印在薄薄的紙上，按章裝訂成冊；遺傳信息記錄在長長的DNA分子上，“裝訂”——像繞毛線團那樣——成染色體。每個人的所有遺傳信息，都記錄在細胞的23對染色體裡面——其中第1~22對是常染色體，第23對是性染色體。之所以染色體以“對”出現和計算，是因為人類是兩性生殖生物，男女啪啪啪後，通過精子和卵子，各送瞭一套基本一樣但細節略有不同的“劇本”給後代。這兩套“劇本”要一同上演才行。
把DNA鏈放大看，是這個樣子：
DNA鏈非常長，一個人體細胞裡的DNA鏈拉直之後，長達1米。要是把身體每個細胞的DNA鏈拉直接起來，會比旅行者1號飛行的距離還長。但這麼長的DNA鏈，基本組成隻有4種堿基分子，代號分別是A、T、G、C。
這4種堿基鏈接起來，不同的排列順序，就像英語的26個字母可以記載所有的文字一樣，記載瞭所有的遺傳信息。上面這一小段DNA鏈，寫下來就是TCATGACT。我們大致可以認為，如果某一段DNA是負責制造一種蛋白質的話，那這段DNA就是一個基因。
復習完瞭高中生物知識，現在可以從染色體開始，層層往下，看一看可以做什麼樣的基因檢測，能查出什麼問題。
染色體的個頭其實不小，用光學顯微鏡就能看清楚，可以用類似檢測染色體的數目和形態有沒有異常，這就是核型檢測。
如果染色體數目出現異常，比如說少瞭一對、少瞭一條，那丟失的基因就太多瞭，猶如一套“劇本”丟失瞭整整一章、兩章，那斷然是沒法演下去的。這是最嚴重的基因突變類型，一旦發生，胚胎將會流產，不能存活。不過，由於第23號性染色體比較特殊，以至於即使隻有一條X染色體，胚胎還是可以存活、出生、長大成人的，這就是特納氏綜合征。
少一條染色體固然活不成，但多一條染色體也是不行的，雖不致死，但遺患深遠。最常見的就是唐氏綜合征，即第21號常染色體多瞭一條，因此也叫21三體綜合征。當然，又由於第23號性染色體的特殊性，多一條X染色體，甚至多2條，或者多一條、兩條Y染色體，胚胎不僅可以存活、出生、長大成人，甚至有完全沒有什麼外在癥狀。比如大多數克氏綜合征（XXY）患者，是在檢查妻子不孕原因的時候才發現的。
如果核型檢測發現23對染色體都齊齊整整，此時可以用基因拷貝數檢測來查找染色體是否有結構異常，即有沒有中間丟瞭一段兩段，或者多瞭一段兩段，或是某些片段位置錯瞭。這猶如檢查劇本有沒有漏掉瞭幾張紙，有沒有重復的頁面，或有沒有錯亂的頁碼一樣。
某條染色體缺瞭一塊，通常就意味著丟失瞭一批基因，裡面想要有點兒不重要的東西，不導致什麼嚴重的後果，那簡直是不可能的事情——想想看，演出的時候，演員漏掉瞭幾頁臺詞會是什麼場面。例如，如果一條22號染色體丟失瞭第13.3區這一段，裡面的其它基因倒也罷瞭，但末端的SHANK3基因，可是要緊的東西，缺瞭就會導致Phelan-McDermid綜合征。
缺一塊固然不行，多一塊也可能出問題。還以22號染色體為例，第13.3區要是額外重復瞭一次，有瞭兩個，那SHANK3 基因就會多出一條，同樣會導致智力障礙、自閉行為等癥狀。這猶如演員多次重演同一個情節一樣，除瞭怪誕就是怪誕。
基因拷貝數檢測有好幾種不同的技術，其中目前普遍使用是基因芯片，理論上能覆蓋全基因組，一次可以檢測幾萬、甚至幾十萬個已知的突變位點，但不能發現未知的突變位點。FISH法一次雖然隻能檢測一個或者幾個基因，但能分辨大的缺失或重復片段。MLPA法是對FISH法的改進，不僅大小片段通吃，還可以一次同時檢測幾十個位點，但也不能檢測未知的突變。基因測序法目前也可以用於檢測基因拷貝數，但因為原理上的制約，準確性還需要進一步提高。具體選擇哪種，需要和醫生、檢測機構溝通。
如果基因拷貝數檢測沒有發現問題，那再往下走，排查DNA鏈。
記載遺傳信息的４個“字母”——堿基A、T、G、C——的排列出瞭問題，一樣會導致遺傳“劇本”出錯。由於染色體總共有30億對堿基，還要不斷地復制、被破壞、被修復，DNA出現些錯誤那是不可避免的，但是有些錯誤無傷大雅，有些就後果嚴重。
比如，按照正確的劇本，演員面對著一桌子的全聚德，應該大喊“DUCK！DUCK！”。如果劇本印錯成瞭“DOCK”，那觀眾雖然會覺得有些莫名其妙，但不至於起哄鬧場。但要是印成瞭“FUCK”，鬧場是小事，演出極可能會因為低級趣味而被封殺呢！
又比如，演員面對著神父，本來應該虔誠地說，“God，please forgive me！”，結果劇本印錯成瞭“Dog，please forgive me！”，演員雖不會被雷劈死，觀眾卻一定會笑場的。
適用於核查這種DNA鏈出錯的，就是基因測序瞭。這種檢測像劇本文字勘誤那樣，能找出DNA鏈中任何一個不對頭的堿基。當然，既然是核對，那肯定是有一個“正確的劇本”做參照，不然怎麼知道哪個字是對頭還是不對頭？
具體到基因測序本身，目前有全外顯子測序，還有全基因組測序。前者，可以想象為劇本太長，其中的精華所在——外顯子——都被加黑顯示；如果核對這些精華，沒有發現錯誤，就可以認為整個劇本都是正確的。這樣做的好處，是可以大大降低數據量，提高準確度，當然更重要是降低成本，人人都負擔得起。
缺點呢，當然是精華之外的部分如果出錯，也可能導致劇本沒法上演。比如某處有一個註釋，出錯會導致演員誤解劇本的思想，那就臭大瞭。這時就需要全基因組測序，從頭到尾，每個字，每個標點，每個空格，都核對一遍，務求不放過一個。
全基因組測序是終極武器，理論上可以包辦上面各種檢測方法，但這樣做的代價，就是數據量以幾何級數急速增加。想要數據可靠，成本就會大大增加。更要命的是，分析和解釋全基因組測序獲得的數據，目前還是相當困難，可以說隻對科學研究有一定的價值。
對於譜系患者來說，除瞭上面介紹的這幾種基因檢測方法外，還有一個FRM1基因檢測。該基因的特殊突變會導致脆性X綜合征，在譜系患者中的比例很高，但需要用一種專門的方法來檢測。
總的來說，做基因檢測，本著由宏觀到微觀、先排除重大隱患的原則，可以先做染色體核型檢查，看染色體數目有沒有問題；其次可做基因芯片檢查，看染色體有沒有片段缺失或重復；然後可做全外顯子測序，看蛋白質編碼基因有沒有點突變，有沒有微小的片段缺失/重復。脆性X的FRM1基因檢測，可以和基因芯片放在同一個階段做。
在決定做基因檢測之前，椰菜君要提醒讀者註意：
1、大部分的譜系患者目前找不到明確基因原因。這是因為雖然自閉癥基因研究已經有長足進展，已經發現瞭數以百計的自閉癥高危基因，並且數字還在增加，但同數以萬計的基因數目、浩瀚如星空的基因調控和相互作用比較起來，真是滄海一粟，我們的認識還是非常有限的。
2、從椰菜君瞭解到的情況看，重度患者、有嚴重並發癥的患者，有更大可能查找出基因問題。
3、同醫生充分交流，正確理解基因檢測的用處和局限性。
4、據椰菜君所知，基因檢測公司魚龍混雜，特別是業務代表水平參差不齊，傢長務必多方打探，貨比三傢。