FOXA1是一種參與表觀遺傳重編程的轉錄因子，對乳腺癌的進展至關重要。然而，FOXA1實現其致癌功能的機制仍然是未知的。
2023年8月18日，大連理工大學劉宇博、張嘉寧及中科院大連化學物理研究所吳思晉共同通訊在Science Advances 在線發表瞭題為“FOXA1 O-GlcNAcylation–mediated transcriptional switch governs metastasis capacity in breast cancer”的研究論文，該研究揭示FOXA1 O-GlcNAcylation介導的轉錄開關控制乳腺癌轉移能力。該研究證明瞭FOXA1的O-連接的β-N-乙酰葡糖胺修飾（O-GlcNAcylation）通過協調多種轉移調節因子的轉錄來促進乳腺癌癥轉移。Thr432、Ser441和Ser443的O-GlcNAcylation調節FOXA1的穩定性並促進其與染色質的組裝。
O-GlcNAcylation形成FOXA1相互作用組，特別是觸發轉錄抑制因子甲基CpG結合蛋白2的募集，從而刺激FOXA1染色質結合位點轉換到粘附相關基因的染色質基因座，包括EPB41L3和COL9A2。FOXA1上O-GlcNAcylation的位點特異性缺失影響各種下遊基因的表達，從而在體外和體內抑制乳腺癌癥的增殖和轉移。總之，該研究的數據確定瞭異常FOXA1 O-GlcNAcylation在乳腺癌癥進展中的重要性，並表明靶向O-GlcNAcylation是轉移性癌癥的治療策略。
作為一種轉錄組重編程因子，FOXA1誘導的初始染色質反作用觸發瞭與乳腺癌癥進展中的細胞粘附、細胞周期、分化、代謝過程和其他信號通路相關的各種基因的轉錄能力，這表明FOXA1是一個潛在的治療靶點。盡管FOXA1已被報道介導ER-結合事件並驅動癌癥的發展，但這種TF的染色質結合特性可以獨立於雌激素刺激。此外，對FOXA1轉錄的研究強調瞭這種TF與DNA甲基化之間的聯系。有趣的是，全基因組定位分析顯示，FOXA1優先結合低甲基化區域，而在其他研究中發現瞭FOXA1向甲基化CpG二核苷酸的募集。盡管人們認識到FOXA1在癌癥中發揮著非凡的調節作用，但FOXA1實現這些顯著功能的確切機制仍然難以捉摸。O-GlcNAcylation是一種重要的翻譯後修飾，用於調節染色質組裝和基因表達。O-GlcNAc單糖動態且可逆地連接到各種核蛋白的絲氨酸或蘇氨酸羥基部分，並且幾乎參與轉錄的每一步。這種修飾是由O-GlcNAc轉移酶（OGT）特異性催化的，糖苷酶O-GlcNA酶（OGA）負責從蛋白質中切割O-GlcNAc。越來越多的證據表明，異常的O-GlcNAcylation在表觀遺傳學和腫瘤發生之間形成瞭交叉聯系。其他研究小組和研究者的小組已經證明，癌癥細胞中整體O-GlcNAcylation的水平發生瞭改變，這些改變通過影響轉錄活性、DNA結合和染色質調節因子的蛋白質-蛋白質相互作用來保護細胞免受化療刺激。O-GlcNAcylation可能控制基因組中多個癌癥相關基因的不同順式調節元件，並最終導致癌癥進展。
文章模式圖（圖源自Science Advances ）該研究揭示瞭FOXA1 O-GlcNAcylation增強乳腺癌癥轉移能力的一種以前未知的機制。在癌癥細胞中證明瞭OGT和FOXA1之間的ER-非依賴性連接，其促進瞭三個保守位點（Thr432、Ser441和Ser443）的FOXA1 O-GlcNAcylation。該研究提供的證據表明，這些位點的O-GlcNAcylation塑造瞭FOXA1相互作用組，從而促進瞭FOXAl與癌癥細胞染色質的組裝。O-GlcNAcylation觸發的FOXA1和DNA甲基化讀取器甲基CpG結合蛋白2（MECP2）之間的相互作用刺激FOXA1染色質結合位點的轉換，導致轉移相關基因的轉錄變化。此外，在小鼠異種移植物模型中，FOXA1上O-GlcNAcylation的缺失影響許多下遊基因的表達，並抑制乳腺癌癥細胞增殖和腫瘤轉移。該研究的結果揭示瞭對異常FOXA1 O-GlcNAcylation在乳腺癌癥進展中的關鍵作用的先前未知的機制見解，並通過減少FOXA1 O-GlcNAcylation為轉移性癌癥提供瞭潛在的治療機會。原文鏈接：https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adg7112