2022年6月28日
特發性肺纖維化
呼吸重癥星期二
PULMONOLGY TUESDAY
EPISODE 372
柳葉刀子刊：糖皮質激素+環磷酰胺沖擊治療IPF急性加重增加死亡率
歐洲呼吸雜志：HDL小顆粒與IPF死亡/肺移植風險呈負相關
柳葉刀子刊：結締組織生長因子單抗可延緩IPF進展
特發性肺纖維化
特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是特發性間質性肺炎中最常見的類型。特發性肺纖維化是指自發出現的特定形式的慢行慢性纖維性肺炎，局限於肺部。大多數呈散發，也有傢族性病例的報道，如傢族性肺纖維化、Hermansky-Pudlak綜合征和短端粒綜合征。
特發性肺纖維化的危險因素：吸煙、粉塵接觸（石棉、二氧化矽和其他煙霧蒸汽或黴菌）、藥物接觸（胺碘酮、博來黴素、呋喃妥因）、自身免疫性疾病等。
病例特點：特發性纖維化通常在≥60歲時發病，多數有吸煙史，主訴為數月間逐漸出現的勞力行呼吸困難和幹咳，乏力、發熱、肌痛和關節痛少見。除瞭高分辨率CT、肺活檢和肺功能檢查外，沒有實驗室檢查對診斷此病有特異性。
相關內容：特發性肺纖維化《第12期 呼吸重癥星期二》、《第62期 呼吸重癥星期二》、《第172期 呼吸重癥星期二》和《第262期 呼吸重癥星期二》。
IPF相關生物學標志物
IPF患者的瓜氨酸蛋白抗原IgA抗體升高
《病例隊列研究：靶向瓜氨酸蛋白抗原的IgA抗體在特發性肺纖維化患者中升高》Chest，2020年6月 (1)
特發性肺纖維化的病因不明，但是它與類風濕性關節炎相關纖維化間質性肺疾病具有相同的遺傳、組織病理學和影像學特征，因此本研究的目的是研究特發性肺纖維化與類風濕關節炎相關自身抗體的關系。
在兩個獨立肺纖維化患者隊列中發現靶向瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）陽性率增加。特別是，與一般人群對照受試者相比，這兩個IPF隊列中靶向瓜氨酸蛋白抗原的IgA抗體（IgA-ACPA）陽性增加（21.3% vs 24.8% vs 5.6%）。肺纖維化患者的靶向瓜氨酸蛋白抗原的IgA抗體陽性可能性大於靶向瓜氨酸蛋白抗原的IgG抗體（23.2% vs 8.3%）；而類風濕關節炎患者靶向瓜氨酸蛋白抗原的IgG抗體陽性可能性大於靶向瓜氨酸蛋白抗原的IgA抗體（72.5% vs 52.5%）。肺纖維化患者的肺組織學檢查中IgA-ACPA水平與異位淋巴聚集物數量有很強的相關性。
結論：特發性肺纖維化患者的IgA-ACPA升高，並與肺內淋巴聚集相關，這可能與肺部疾病發病有關。但仍需進一步的研究來確定這類患者與無抗體的患者有無不同。
HDL小顆粒與IPF死亡/肺移植風險呈負相關
《觀察性研究：特發性肺纖維化患者血清中高密度脂蛋白小顆粒水平與死亡或肺移植風險呈負相關》European Respiratory Journal，2021年12月 (2)
血清脂蛋白，如高密度脂蛋白，可能影響特發性肺纖維化的病情嚴重程度。這項包括瞭約300例患者的觀察性研究，討論瞭特發性肺纖維化的血脂和脂蛋白與臨床終點之間的關系。
59例的患者隊列中，核磁共振光譜測量的血清中高密度脂蛋白小顆粒（S-HDLPNMR）濃度與臨床癥狀GAP指數呈負相關。研究開始後的1、2和3年，高密度脂蛋白小顆粒水平每增加1mmol/L，患者死亡/肺移植的風險降低10%（風險比 0.9）。
結論：特發性肺纖維化患者高密度脂蛋白小顆粒水平高、癥狀指數降低、死亡/肺移植風險降低。但仍需進一步的研究探討針對高密度脂蛋白小顆粒的幹預措施是否能夠改善預後。
特發性肺纖維化的臨床特征
韓國IPF患者5年生存率<50%
《全國性人群隊列研究：特發性肺纖維化患者的全因死亡風險》Scientific Report，2021年7月 (3)
這項來自韓國的以人群為基礎的研究，討論瞭10年間韓國特發性肺纖維化患者的死亡風險，共分析瞭42777名新診斷的患者。平均年齡為64.6歲，其中男性占65.4%。
年齡標準化死亡率為85.66/1000人年，是正常人群的4.66倍。診斷後1、2、3、5、10年生存率分別為84.5%、77.4%、71.9%、62.9%和48.4%。特發性肺纖維化患者死亡的主要原因是呼吸系統疾病，其次是癌癥。
結論：韓國特發性肺纖維化患者的死亡率明顯高於普通人群，5年生存率不足50%。
IPF的職業/環境危險因素：粉塵、農藥、耕作、吸煙
《系統綜述和薈萃分析：特發性肺纖維化的職業和環境風險因素》Scientific Report，2021年3月 (4)
這篇系統回顧和薈萃分析評估瞭特發性肺纖維化的危險因素。研究納入瞭關於職業和環境危險因素的病例對照研究共12項。
以下因素與特發性肺纖維化發病風險增加有關：職業或環境接觸金屬粉塵（風險比 1.83）、木材粉塵（風險比 1.62）、農藥（風險比 2.07）、耕作或農業工作（風險比 1.88）、吸煙（風險比1.39）。
結論：金屬粉塵、木材粉塵、農藥、耕作、吸煙均增加特發性肺纖維化的風險。
IPF急性加重後5年生存率僅18.4%
《病例隊列研究：特發性肺纖維化急性加重的發生率、危險因素及轉歸》European Respiratory Journal，2011年 (5)
這項研究的目的是瞭解特發性肺纖維化急性加重的發生率、危險因素和影響，以及其他已知的快速惡化的原因。本文回顧性分析瞭461例患者，其中269例經活檢證實。
中位隨訪22.9個月，35.4%的患者發生快速惡化需要住院治療。急性加重是最常見的住院原因（55.2%），其次是感染。1年和3年急性加重發生率分別為14.2和20.7%。危險因素包括：無吸煙病史、肺活量低。住院死亡率為50.0%，初診1年和5年生存率分別為56.2和18.4%。預後差相關的預測因素：急性加重、年齡、肺活量、CO擴散量、糖皮質激素的應用。
結論：特發性肺纖維化急性加重嚴重影響特發性肺纖維化患者的總生存期。
特發性肺纖維化的治療
除瞭吸氧、疫苗接種等支持治療以外，目前沒有可以治愈特發性肺纖維化的藥物。尼達尼佈（酪氨酸激酶受體阻滯劑，nintedanib）和吡非尼酮（TGFβ抑制劑，pirfenidone）似乎可以延緩疾病進展、降低死亡率。晚期伴有肺動脈高壓時，使用曲前列尼爾（前列腺素類似物，treprostinil）、西地那非（磷酸二酯酶抑制劑，sildenafil）有時有益。應盡早進行移植評估。
IPF急性加重的治療
血栓調節蛋白改善IPF急性發作患者3個月生存率
《單中心病例隊列研究：重組人血栓調節蛋白在特發性肺纖維化急性加重中的作用》Chest，2015年 (6)
特發性肺纖維化急性加重與內皮損傷和凝血功能障礙密切相關，人重組可溶性血栓調節蛋白（rhTM）可以通過減少凝血酶介導的凝血和增強蛋白C活化來調節凝血途徑。該研究討論瞭人重組可溶性血栓調節蛋白治療特發性肺纖維化急性加重患者的療效。研究入組40例患者，給予或不給予人重組可溶性血栓調節蛋白0.06mg/kg/d，持續6天。
隨訪3個月，幹預組和對照組死亡率分別為30.0%和65.0%。在單因素分析中，C反應蛋白和人重組可溶性血栓調節蛋白治療與3個月生存率相關。
結論：人重組可溶性血栓調節蛋白治療可以提高瞭特發性肺纖維化急性加重患者3個月生存率，但是仍需在隨機對照試驗中進一步研究人重組可溶性血栓調節蛋白的療效和安全性。
α血栓調節蛋白不能改善IPF急性加重患者3個月生存率
《隨機雙盲安慰劑對照試驗：α血栓調節蛋白治療特發性肺纖維化急性加重》American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2020年 (7)
這項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究在日本27個中心進行，討論瞭人重組可溶性血栓調節蛋白治療特發性肺纖維化急性加重的患者的療效和安全性。82例患者隨機分組接受安慰劑、或α血栓調節蛋白（380U/kg/d iv 14d），所有患者均接受大劑量糖皮質激素治療。
隨訪90天，幹預組和安慰劑組的生存率分別為72.5%和89.2%，出血不良事件的發生率分別為23.8%和10.5%。
結論：α血栓調節蛋白沒有提高特發性肺纖維化急性加重患者3個月生存率，因此不建議使用α血栓調節蛋白治療特發性肺纖維化急性加重。
EXAFIP：糖皮質激素+環磷酰胺沖擊治療IPF急性加重增加死亡率
《EXAFIP研究：糖皮質激素聯合環磷酰胺治療特發性肺纖維化急性加重》LANCET Respiratory Medicine，2022年1月 (8)
該研究旨在評估環磷酰胺脈沖療法+高劑量糖皮質激素治療特發性肺纖維化急性加重的有效性和安全性。入組的119例患者，均接受大劑量糖皮質激素沖擊治療，隨機分入環磷酰胺組（環磷酰胺600mg/m2 + 尿激酶嘧啶200mg/m2預防出血性膀胱炎，0h、4h、15d、30d、60d）、或安慰劑組。
隨訪3個月，環磷酰胺組和安慰劑組的全因死亡率分別為45%和31%。按疾病嚴重程度進行調整後，也發現瞭類似的結果。重癥患者3個月的死亡風險高於非重癥患者（風險比 2.62），使用抗纖維化治療患者的死亡風險較低（風險比 0.33）。6個月時，兩組間的不良事件發生率相似（42% vs 51%），感染發生率分別為33%和36%。
結論：特發性肺纖維化急性加重的患者中，糖皮質激素+環磷酰胺iv增加瞭3個月的死亡率。研究不推薦糖皮質激素+環磷酰胺的治療方案。
潘瑞魯單抗（Pamrevlumab）
潘瑞魯單抗（Pamrevlumab）是一種抗結締組織生長因子的單克隆抗體，潘瑞魯單抗，治療肺纖維化的研究目前正處於3期臨床階段。同時，潘瑞魯單抗治療胰腺癌的研究、治療杜氏肌肉營養不良的研究也處於3期臨床研究。
結締組織生長因子單抗可延緩IPF進展
《PRAISE研究：潘瑞魯單抗用於特發性肺纖維化的2期臨床研究》Lancet Respiratory Medicine，2020年1月 (9)
研究的目的是確定潘瑞魯單抗是否能減緩、停止或逆轉特發性肺纖維化的進展。研究納入特發性肺纖維化的103名患者，分別給予48周的或安慰劑治療。
在第48周，潘瑞魯單抗治療組用力肺活量下降率比安慰劑組低60·3%（-2·9% vs -7·2%，p=0·033），疾病進展比例低於安慰劑組（10.0% vs 31.4%，p=0·013）。潘瑞魯單抗耐受性良好，其安全性與安慰劑相似。
結論：潘瑞魯單抗可延緩特發性肺纖維化的進展，且耐受性良好。
參考文獻
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