一、概述
1. 概述
尿酸是一種弱的有機酸，分子量為168D，PKa約為5.75。在生理條件pH值時，尿酸主要以單價鈉鹽形式存在的，大多分佈於血漿、細胞外液和滑膜液，隻有約5%的尿酸與血漿蛋白結合。在人類，尿酸在37℃時血漿中的飽和濃度是416.5μmol/L。健康成人的血尿酸水平高於兒童，與少年兒童的腎小管重吸收尿酸的能力有關。健康男性血尿酸水平是女性的1.2倍左右。女性在絕經期後血尿酸水平接近男性，與雌激素促進尿酸排泄有關。尿酸在尿中的溶解度 要比血中高很多。尿液pH值影響尿酸相關尿酸鹽的轉化率，也影響尿酸鹽在尿中 的溶解度。
2. 尿酸在腎臟的排泄特點
腎臟是排泄尿酸最主要的器官，人體每日產生尿酸的2/3由腎臟排泄，約90%的成年高尿酸血癥患者都是起因於腎臟排泄尿酸減少和（或）合並瞭腎臟排出減少的因素。近年來隨著人群基因組學研究的進展，越來越多的轉運子或調節尿酸轉運子功能的蛋白被逐漸發現，表明尿酸在腎臟的排泄過程十分復雜，至今並未完全清楚，主要經過：腎小球100%濾過、近端腎小管S1段98%重吸收、近端腎小管S2段50%分泌、近端腎小管S3段分泌後再吸收，這4個步驟成為“4 components假說”[1]。最終約10%濾過腎小球的尿酸滯留在腎小管管腔中，最終 隨尿液 排出體外。成年人每日尿酸排出的總量約在620±75 mg。尿酸的清除通常用尿酸排泄分數FEUA[(尿尿酸/血尿酸)/(尿肌酐/血肌酐)×100%]表示，正常范圍大致在7.25±2.98%。
尿酸的排泄分數和年齡及性別有關 ，成年男性的FEUA為8%，年輕女性為12%，女性停經後這種差異基本消失。在兒童的兩性間是一致的，FEUA為11%~30%。除瞭性別和年齡，還有一些因素可以影響尿酸的排泄，大致分為外源性因素和內源性因素兩大類：
- 外源性因素：①飲食中嘌呤增加可以使尿酸的排泄增加，高嘌呤飲食（＞4 mg/kg/d）時，由於嘌呤攝入 過剩就可以使尿酸排泄增加；②藥物影響：如一些血管收縮藥物如腎上腺素、去甲腎上腺素、環孢素、一些環加氧化酶抑制劑、胰島素等都會降低尿酸的排泄；長期服用 利尿劑的患者容易出現高尿酸血癥和痛風；一些藥物如吡嗪酰胺、丙磺舒、保泰松和水楊酸對尿酸排泄的影響具有雙重性：低劑量是主要是抑制尿酸的分泌從而升高血尿酸水平、高劑量時則能抑制尿酸的重吸收從而增加尿酸的排泄使血尿酸水平降低。
- 內源性因素：①有效細胞外液量、尿液流速、尿pH值。尿pH值的變化對尿中尿酸的溶解度有很大影響，從而影響尿中尿酸的排泄量，尿pH值從5到6時尿酸的溶解度可以增加6倍。②在重度呼吸性中毒、糖尿病酮癥酸中毒以及代謝性堿中毒時均有尿酸的排泄下降，部分是由於有效細胞外液量變化和某些代謝產物對尿酸的重吸收和分泌有影響。例如，乳酸鹽和β-羥基丁酸可以競爭性抑制尿酸的分泌從而抑制尿酸的排泄，在糖尿病酮癥酸中毒或酒精性酮癥酸中毒時這些代謝產物就可以升高血尿酸水平。
3. 腎臟的尿酸轉運子
近些年來隨著分子生物學技術的發展，位於腎小管的尿酸轉運子陸續 被發現，進一步 闡明瞭尿酸的排泄機制，主要包括3大類：
- 有機陰離子轉運蛋白傢族：URAT1、OAT1、OAT3、OAT4、OAT10等
- 葡萄糖轉運子：GLUT9a、GLUT9b
- 多重藥物抵抗蛋白：MRP4、ABCG2
- 其他相關的轉運子或蛋白：NPT4、細胞骨架蛋白PDZK1等
圖1：參與腎臟排泄尿酸的轉運子及調節轉運子功能的蛋白[2]
總之，近年來隨著人群基因組學研究的進展，越來越多的轉運子或調節尿酸轉運子功能的蛋白被逐漸發現，表明 尿酸在人類近端腎小管的轉運十分復雜，和很多的離子轉運相關聯，特別是鈉的轉運，提示腎小管對尿酸的調節很可能和許多離子的重吸收過程相關。腎臟受損時，即使不影響腎小球濾過功能，腎小管間質的損傷也可導致尿酸排泄分數的 改變，最終影響血尿酸的水平。
二、高尿酸血癥相關腎病
高尿酸血癥相關腎病在臨床上分為急性和慢性高尿酸性 腎病及尿酸性腎結石。急性尿酸性腎病一般都有明確的誘因，可表現為少尿性腎功能衰竭，比較容易判斷。慢性高尿酸腎病比較隱匿，並且目前對於該診斷標準仍有爭議。高尿酸血癥相關腎病 主要表現為間質性腎損害，幾乎均有腎小管濃縮功能下降，腎小管濃縮功能受損早於腎小球功能受損。可有夜尿增多、多尿、尿比重降低、等張尿等表現，也可間歇出現少量蛋白尿和鏡下血尿。部分患者 可出現高血壓、水腫、輕度單側或雙側腰痛。
圖2：2020年3月12日世界腎臟日主題海報
每年3月份的第二個星期四是世界腎臟日，2020年3月12日世界腎臟日的主題是“人人可享、處處可及——從預防到診治”。腎臟疾病是一種非傳染性疾病，目前全世界約有8.5億人受其影響，一個人可能在損失90%的腎功能後才會出現癥狀。十分之一的成年人患有慢性腎病(CKD)，受CKD影響的全球總人口約8.5億，我國患病人口約為1.2億。CKD的全球負擔正在增加，預計到2040年將成為全球第五大最常見的壽命損失原因。慢性腎病是災難性衛生支出的主要原因。透析和移植費用占高收入國傢年度衛生保健預算的2-3%;花費在這些國傢總人口的0.03%以下。在低收入和中等收入國傢，大多數腎衰竭患者無法充分獲得挽救生命的透析和腎移植。至關重要的是，通過適當的基礎診斷和早期治療，可以預防腎臟疾病，並可延遲發展為終末期腎臟疾病。然而，盡管許多國傢普遍存在針對非傳染性疾病的國傢政策和戰略，但往往缺乏針對腎臟疾病的教育和認識以及CKD篩查、管理和治療的具體政策。有必要在全體人民、專業人員和決策者中提高對預防措施重要性的認識[3]。
高尿酸血癥患者的血尿酸水平升高超過飽和濃度，尿酸鹽晶體析出可直接粘附、沉積於血管和腎小管，趨化中性粒細胞、巨噬細胞。細胞與晶體相互作用後釋放致炎癥因子以及金屬蛋白酶9、水解酶等，引起腎小管上皮細胞凋亡，導致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結石，增加發生腎功能衰竭的風險。另一方面，腎臟疾病影響尿酸排泄，發生繼發性高尿酸血癥，是痛風的重要危險因素。臨床上高尿酸血癥的其他並發癥如肥胖、高血壓、高血脂、高血糖、糖尿病、冠心病等，會加重腎臟損害，使病情復雜化。而腎功能不全又是高尿酸血癥/痛風的重要危險因素。大量研究證實，隨著血尿酸的增高，慢性腎病（CKD）、糖尿病腎病的患病率顯著增加[4,5]，而生存率顯著下降[6,7]，而且血尿酸也是急慢性腎功能衰竭發生及不良預後的強有力預測因素[8,9]。而腎功能不全，腎小球濾過率eGFR＜60 ml/min/1.73m2時痛風的風險急劇增加[10]。
三、高尿酸血癥引發腎臟疾病的致病機制、臨床表現
臨床上，高尿酸血癥直接引發的腎臟疾病包括急性高尿酸血癥腎病（acute uric acid nephropathy）、慢性尿酸性腎病和腎結石[1, 11, 12-15]。
1. 急性高尿酸血癥腎病
Ø 發病機制：一般有明確的誘因，腎小管內大量的尿酸鹽和尿酸的結晶沉積，導致急性少尿型腎功能衰竭，比較容易判斷。高濃度的尿酸經腎小球濾過，超過瞭近端腎小管的重吸收能力，留存在腎小管腔內，隨著尿液的進一步濃縮、尿液pH的降低，大量的尿酸鹽從尿液中析出，形成結晶，梗阻在腎小管內，特別是集合管，嚴重時可累及腎盂和輸尿管。沉積在腎小管內的晶體使腎小管內壓力增高，腎內血管阻力增加，腎臟血流量下降，最終導致腎小球濾過率下降，出現急性腎衰竭。
Ø 臨床表現：急性高尿酸血癥腎病幾乎全部見於惡性腫瘤患者。大多數急性高尿酸血癥腎病發生在急性白血病、淋巴瘤患者，也有發生在乳腺癌、支氣管癌的報道，腎移植使用環孢素的患者有時也可見到該病。主要起因為細胞增殖旺盛或者接受放化療後細胞大量壞死時，產生大量的尿酸進入血液，產生嚴重的急性高尿酸血癥，常伴低血鈣癥。最常見的臨床表現為惡心、昏睡、甚至驚厥。有時由於輸尿管內形成大量的尿酸鹽結晶導致梗阻，會引發嚴重的腰痛、腹痛、少尿甚至無尿，隨著少尿時間的延長，出現水腫和心衰。
2. 慢性高尿酸血癥腎病
盡管急性高尿酸血癥腎病十分確定，但是慢性高尿酸血癥是否導致腎間質纖維化和進展性的慢性腎病仍然有爭議，爭議點主要在於不能確定是高尿酸血癥引起尿酸排出增多引發慢性腎病，還是慢性腎病通過減少尿酸排泄引發高尿酸血癥。從病理生理機制上來看，尿酸是一把“雙刃劍”。生理濃度的血尿酸是細胞外環境中有效的抗氧化劑，清除人體中達60%的自由基。但高血尿酸卻是細胞內的促氧化劑，通過誘導細胞的氧化應激、線粒體功能失調、炎癥反應和腎素-血管緊張素系統的活化等機制導致內皮功能障礙、上皮細胞轉分化、血管平滑肌增值、間質炎癥浸潤等，引發慢性腎病和心血管疾病的發生和進展[16]。
Ø 發病機制：
l 尿酸鹽結晶激活補體系統和炎性細胞，並伴有細胞因子和其他介質如TNF和IL-8等的釋放，引起一系列炎癥反應。受影響的組織的實質細胞如滑膜細胞和腎臟的腎小管細胞內吞尿酸晶體，也能夠釋放細胞因子，使局部炎癥反應放大。導致腎小球前動脈病變、腎臟炎癥以及使腎素-血管緊張素系統和環加氧酶-2活化等。
l 尿酸直接進入血管平滑肌細胞，誘導氧化應激和內皮功能障礙，導致全身性和腎小球性高血壓與腎血管阻力升高，以及腎血流量減少。
l 通過誘導線粒體鈣超載引發的超氧陰離子產生增多，導致血管內皮功能障礙。
l 進入胞內的尿酸活化腎素-血管緊張素系統後，伴隨著腎小球入球小動脈的動脈硬化和腎小球肥大，隨時間延長，進一步導致間質性纖維化和腎小球硬化。
l 高尿酸血癥也能夠通過誘導腎小球上皮細胞轉分化的機制，直接作用於腎間質，導致纖維化和腎小球硬化。
l 尿酸進入胞內後，激活其促氧化劑功能，催化促絲裂原活化蛋白激酶和核轉錄因子活化，促進單核細胞趨化蛋白-1在血管平滑肌細胞的表達，進而損壞腎臟和血管。
在慢性腎病進展過程中，高尿酸血癥有加速腎小球性高血壓和血管損傷的作用，是腎間質血管病變的獨立因素[17,19]，導致與惡化的腎小球硬化和腎小管間質性疾病相關的臨床蛋白尿和腎衰竭的發生[18]。同時，高尿酸血癥引起腎臟產生尿酸鹽結晶或結石，導致梗阻性腎病的發生和發展，最終導致終末期腎病，即尿毒癥。
Ø 臨床表現：患者通常存在長期的高尿酸血癥，常合並痛風的反復發作，有的患者合並腎結石。腎臟早期表現隱匿，多為尿濃縮功能下降，尿常規檢查通常無明顯的有形成分，尿蛋白陰性或微量，患者逐漸出現腎功能衰竭。早期腎小球濾過功能正常時，尿酸的排泄分數明顯增加，與其他原因引起腎臟疾病繼發高尿酸血癥不同。
圖3：高尿酸血癥引發慢性腎病及心血管疾病的機制
3. 腎結石
高尿酸血癥的人容易發生尿酸結石，腎臟尿酸結石大約占所有腎結石的5~10%，高尿酸血癥是尿酸結石的主要病因，鈣性結石病人中約15%是由單純高尿酸血癥引起的，另外有12%是由高尿酸血癥合並其他因素共同作用的結果。
Ø 發病機制：由於尿酸在尿中溶解度不夠，尿酸在集合管析出，形成結石。尿酸腎結石的形成和尿液的pH值密切相關，在酸性尿的情況下，尿酸容易析出、沉積。尿酸結石表面光滑或粗糙，呈黃色或棕紅色。在X線片上的致密度低，吸收X線的程度近似於軟組織，在X線片上不顯影，稱陰性結石；尿酸結石在酸性尿中形成，無感染時，最常見的是草酸鹽結石，其次是尿酸鹽結石，感染時所形成的結石多為磷酸鹽結石。
Ø 臨床表現：泌尿系統結石的臨床表現個體差異很大，癥狀是由結石本身所產生的的局部刺激、梗阻、激發感染和腎功能障礙所引發，癥狀的嚴重程度與結石的部位、數目、大小、活動狀況、有無並發癥及其嚴重程度有關，最常見的癥狀是腎絞痛和血尿。也有些患者可能沒有癥狀，僅在體檢時發現結石。
腎絞痛：是上尿路結石最常見的表現，見於約40%的腎結石病人以及60%左右的輸尿管結石病人，常為痙攣樣疼痛，劇烈難忍，呈陣發性。疼痛的位置多位於脊肋角、腰部和腹部。發作時病人輾轉不安、面色蒼白、全身冷汗，常伴有惡心嘔吐和腹脹。腎或輸尿管上段結石，疼痛位於腰或上腹部，並沿輸尿管走行方向，放射至同側睪丸或陰唇和大腿內側；輸尿管中段結石，疼痛放射至中下腹；輸尿管末端結石，常伴有膀胱刺激癥狀。嚴重疼痛時可伴隨血壓下降、脈搏細數、腹肌緊張，結石部位有深壓痛。
血尿：另一個常見癥狀，約80%的上尿路結石病人有血尿，其中2/3是鏡下血尿，1/3是肉眼血尿，腎絞痛伴血尿是上尿路結石的典型表現。
合並泌尿系感染：常有腰痛、發熱、寒顫和膿尿，尿常規檢查中白細胞增多。患者出現下列情況時無尿：雙側上尿路完全梗阻、孤立腎上尿路完全梗阻、一側腎無功能並且另一側上尿路完全梗阻、一側上尿路完全梗阻並且另一側正常腎反射性尿閉等。
四、高尿酸血癥引發腎臟疾病的診斷
1. 急性高尿酸血癥腎病[1, 11-15]
尿液呈明顯的酸性，尿中沒有有形成分，尿蛋白通常陰性。通常不需要腎穿刺活檢，但是當無法和藥物引起的急性間質腎炎區別時，可考慮腎活檢。光鏡下可見管腔內尿酸結晶的沉積，形成晶體或呈雪泥樣沉積物，可阻塞腎小管，導致近端腎小管擴張，而腎小球結構正常。
表1：尿常規檢查項目
2. 慢性高尿酸血癥腎病[1, 11-15]
①腎臟損傷（腎臟結構或功能異常）≥3 個月，伴或不伴有腎小球濾過率（GFR）下降，腎臟病理學檢查異常或腎臟損傷（血、尿成分或影像學檢查異常）；②GFR＜60 ml·min-1·(1.73 m2)-1達到或超過3個月，有或無腎臟損傷證據。隻要滿足①或②中的其中一條即可診斷為慢性腎病。
總之，具有結合典型的痛風病史以後逐漸發生腎功能損害、尿常規變化不明顯者，可診斷慢性高尿酸血癥腎病。但是對於大多數高尿酸血癥合並慢性腎功能不全的患者，診斷時要仔細分析，排除慢性腎功能損傷時繼發的高尿酸血癥。
u 首先要分析的是否有其他原因，特別是鉛中毒。
u 其次要分析是否腎臟病在先，仔細詢問病史及既往的體檢狀況將有所幫助，病史不祥的可根據尿酸的排泄分數進行判斷，腎臟病引起的血尿酸升高的，通常尿酸排泄分數下降。當血肌酐上升到一定水平，尿酸排泄分數逐漸下降，可依據血肌酐和血尿酸的相對水平進行判斷。對於腎功能已經有減退的患者，如果血尿酸水平超過一定程度，說明高尿酸血癥不僅僅由腎功能減退引起，例如當血肌酐≤132 μmol/L，血尿酸＞536 μmol/L；血肌酐132~176 μmol/L，血尿酸＞595 μmol/L；晚期腎衰，血尿酸＞714 μmol/L均提示尿酸的升高不僅僅是腎小球排出減少引起的。
該病的腎臟典型病例表現是在光鏡下見到尿酸和單鈉尿酸鹽在腎實質內沉積。間質尿酸結晶來源於集合管，這些結晶體形成核心，周圍有白細胞、巨噬細胞浸潤及纖維物質包裹。經典的痛風性腎病，痛風石在皮髓交界處及髓質深部沉積，腎穿不易見到。因此該病臨床診斷和其他慢性腎病鑒別不清的時候，可腎穿刺活檢來除外其他原因的腎臟疾病。
3. 尿酸性腎結石[1, 11-15]
關於是否存在腎結石的診斷，應綜合臨床癥狀體征和實驗室檢查確定。診斷分為2個層次，第一個層次：診斷腎結石及腎結石的並發癥；第二個層次：結石產生的原因，是否為尿酸腎結石。
A) 診斷腎結石及腎結石的並發癥：
l 若存在腎絞痛：血尿或與活動有關的血尿和腰痛，應該考慮為上尿路結石；
l 病史：註意與結石有關的手術史、有無長期臥床病史、職業、飲食習慣和有無大量應用某種藥物等，有些結石有傢族性或遺傳性，因此要瞭解傢族中有無結石病人。
l 壓痛或叩擊痛檢查：無腎絞痛發作時，局部常無特殊體征，部分患者可以有患側脊肋角的叩擊痛；腎絞痛發作時患側有叩壓痛；有腎積水時，腎區可以觸及積水的腎臟，當合並感染時，壓痛叩擊痛更明顯；
l 指檢：輸尿管下段結石，有時男性可以經直腸指診、已婚女性可以經陰道指檢觸及
l 有腎功能不全的病人，常有貧血、水腫、血壓增高及代謝性酸中毒表現。
l 影像學檢查：是有無結石的重要輔助檢查。95%的結石能夠在腹部普通X線片檢查中發現，但是單純尿酸結石能透光，因此腹部X線檢查不能除外尿酸結石。對於X線不能顯示的小結石和陰性結石可以采用CT檢查，同時能夠發現腎臟實質的病變，可以作為普查手段。
l 其他檢查手段：如逆行尿路造影、腎穿刺尿路造影、輸尿管腎鏡檢查等，適用於上述檢查不適用、檢查效果不好、有輸尿管梗阻以及需要對癥治療的患者。
B) 結石產生的原因，是否為尿酸腎結石：
診斷是否為尿酸腎結石，有助於治療和預防結石的再發。尿常規檢查除瞭發現鏡下血尿外，如果尿中白細胞增多，提示合並泌尿系感染。尿沉查檢查有時可以發現草酸鈣、磷酸鈣、尿酸或胱氨酸結晶，可提示結石成分。尿pH與結石的成分有關。24小時尿液檢查測定尿鈣、尿磷、尿酸、尿草酸、尿胱氨酸、尿鎂和尿枸櫞酸能夠發現病人有無代謝異常。尿細菌培養及尿敏試驗對結石成分的判斷有幫助，並且對治療有指導意義。
總之，不論是哪一種類型的腎病，想要在疾病早期的排查腎臟病，除瞭警惕早期的泡沫尿、水腫、腰痛等癥狀外，還需要進行尿常規的檢查，這是發現腎臟疾病最簡單、最基礎、第一步的檢查。尿常規是一種常見的檢查項目，但很多人在進行尿檢時普遍存在一些錯誤的操作，從而導致檢查結果呈現假陰性，失去瞭檢查的意義。專傢提醒患者朋友，在做尿常規檢查時，應選取儲存3小時以上的晨尿，並且在體檢前還需避免大量飲水，防止尿液被稀釋，從而影響檢查結果，患者取尿時尿前段不留，選取尿中段放入試管，這樣做出來的檢查才能更好的發現腎臟的健康問題。在生活中，也有很多朋友會表示難以憋住晨尿，面對這種情況，可以嘗試將采尿試管帶回傢中，等收集好尿液後及時的給回醫院做檢測。
如果尿檢結果發現瞭異常，這時需要遵循醫生的指導意見，進一步完善血常規、血肌酐、腎臟B超以及腎活檢等檢查來確診病情，並在腎病專科醫生的指導下進行治療。