早在3000多年前，古埃及人的紙草文書上就已經記載瞭多種皮膚疾病，還包括運用日光照射的方法來治療疾病；公元前129年~前99年，蓋倫首次采用“psora”一詞，描述鱗屑增多表皮脫落伴有瘙癢的銀屑病。與銀屑病抗爭的這幾千年裡，光療治療銀屑病一直延續並發展至今，其他的眾多治療方法也陸續被醫學發現，像一直沿用到現在的煤焦油、水楊酸，還有近年來使用的糖皮質激素、卡泊三醇、阿維A、環孢黴素等等。
但是現實中，依然存在大量的銀屑病和銀屑病關節炎患者，因為達不到滿意的治療效果，或者因為藥物副作用而限制瞭康復。直到新世紀，銀屑病的病因得到進一步揭示，科學傢發現瞭T淋巴細胞活化過程中精確信號通路，繼而針對TNF-α、IL-12、IL-23、IL-17的生物制劑通過生物工程技術合成，精準的靶向治療在銀屑病中得以實現。
很多銀屑病患者都很關註生物制劑，它的療效如何？什麼樣的患者能用？用藥周期又是多少？等等。那麼我就跟大傢來具體講一講生物制劑。
前面我已經向大傢簡單概述瞭人體的免疫系統參與瞭銀屑病的發生與發展，參與銀屑病皮損部位免疫反應的細胞主要有淋巴細胞、角質形成細胞、抗原呈遞細胞等，而細胞因子、趨化因子是各種免疫細胞之間相互作用的樞紐，比如Th1細胞因子（IFN-γ和IL-2），天然免疫細胞因子（IL-1、IL-6和TNF-α）以及Th17細胞因子（IL-17、IL-22、IL-23等），這些都是可能導致銀屑病的“犯罪因子“。傳統的治療手段如免疫抑制劑能抑制體內的免疫反應相關細胞的增值和功能，從而降低免疫反應。但是，這樣的治療手段在減少”犯罪因子“的同時也會誤殺掉我們體內的一部分”好的因子“，威力雖大但精確性不足。而生物制劑的誕生，則實現瞭對”犯罪因子“的精準打擊。針對不同的致病因子實施精確治療，起效快，有效率高，一些傳統治療無效、抵抗或對傳統治療存在禁忌的病情嚴重的銀屑病患者也可以獲得很好的療效。
一、司庫奇尤單抗（￥4000~5000）
就是我們常說的蘇金單抗，也叫依奇珠單抗，不同的公司生產會有不同的藥物通用名。司庫奇尤單抗是針對白介素IL-17A的單克隆抗體抑制劑，通過特異性結合並中和多種來源的IL-17A，使其無法發揮作用。蘇金單抗選擇性識別和循環結合IL-17A，防止與細胞受體結合，這一行為抑制瞭IL-17A的活動及其引起炎癥的能力。在銀屑病患者中，減少瞭炎癥及相關的癥狀如發紅、癢和腫脹，也顯示瞭能快速增生新細胞和加強皮膚表皮細胞的特點。對於目前已知的幾種類型的銀屑病（點滴型、紅皮型、膿皰型、關節型）等都有顯著的療效。
2019年4月國傢藥品監督管理局正式批準“可善挺“（司庫奇尤單抗）用於治療復合系統治療或光療指征的中度至重度斑塊銀屑病的成年患者。”可善挺”用起來相對較簡單， 患者可以自己在傢註射，第1個月是每周註射1次，以後是每個月註射1次，推薦劑量為首次皮下註射為300mg，然後在1周後，2周後，3周後，4周後各註射一次，然後每間隔4周後註射300mg1次（分兩次150mg皮下註射）。
從目前中國人群的臨床試驗數據來看，“可善挺“是很適合中國人使用的。在中國人群中進行瞭III期臨床試驗。結果顯示，在所有接受300mg（說明書推薦劑量）治療的中國中度至重度斑塊狀銀屑病患者中：第12周近98%的患者達到PASI 75應答（即銀屑病面積及嚴重性程度緩解75%，皮損顯著改善），近81%的患者達到PASI 90應答（即銀屑病面積及嚴重性程度緩解90%，皮損幾乎清除）；第16周近九成患者達到PASI 90應答；癥狀在第3周即得到緩解。
從這些臨床數據來看，可以證明司庫奇尤單抗在中國中重度銀屑病患者中具有臨床意義的有效性。
二、英夫利昔單抗（￥5000~6000）
英夫利昔單抗是上世紀90年代被美國FDA批準應用於臨床的一種針對TNF-α的人鼠單克隆嵌合抗體。2007年，西安楊森制藥有限公司宣佈英夫利西單抗正式在中國上市。2013年8月，英夫利西單抗已獲得中國食品藥品監督管理總局批準用於需系統治療且對環孢黴素、甲氨蝶呤或光化學療法等其它系統治療無效、禁忌或耐受的慢性重度斑塊型銀屑病成年患者。
英夫利西單抗對可溶性和跨膜的TNF-α具有特異性親和力，通過經典的補體激活途徑和抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用引起細胞溶解，以誘導免疫反應的模式從Th1型向Th2型偏離。可清除活化的T細胞，減少血管生成和炎癥細胞浸潤，還可抑制角質形成細胞過度增殖。
英夫利昔單抗是通過靜脈滴註給藥，需要患者定期住院給藥，以便在醫生和護士的密切監測下進行輸液，存在任何不良反應也可及時得到解決。對於英夫利昔單抗、其他鼠源蛋白或本品中任何成份過敏者；患有結核病或其他活動性感染（包括敗血癥、膿腫、機會性感染等）者；患有重度心力衰竭者禁用英夫利昔單抗。
三、阿達木單抗（￥7000~8000，入醫保瞭哦）
阿達木單抗註射液（修美樂）是全球首個獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子ɑ（TNF-ɑ）單克隆抗體，可特異性地與可溶性人TNF-ɑ結合並阻斷其與細胞表面TNF受體p55和p75的相互作用，從而有效地阻斷TNF-ɑ的致炎作用。它於2002年在美國獲批上市，十餘年來陸續獲批包括類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、斑塊狀銀屑病、克羅恩病、幼年特發性關節炎和葡萄膜炎等10項適應癥。阿達木單抗於2010年獲批在中國上市，目前獲批3個適應癥，即類風濕性關節炎、強直性脊柱炎和斑塊狀銀屑病。
與英夫利昔單抗一樣，阿達木單抗的作用靶點也是TNF-α，但是它是通過皮下註射給藥，相較於英夫利昔單抗需要患者住院註射而言，它的給藥方式更加方便一些，目前已有阿達木單抗的筆形針劑，患者可以自行在傢進行皮下註射給藥，無需頻繁來門診，節約時間，也不影響工作，某種程度上也能很好的提高患者的依從性，從而更好地控制疾病的發展。
雖然市場需求巨大，但由於原研藥治療費用昂貴（2018年修美樂在中國的中位中標價為7586元/支（40mg/0.8ml）），阿達木單抗中國市場滲透率較低。隨著國內百奧泰生物的「阿達木單抗」申請生物類似藥的上市，阿達木單抗的價格有望大幅降低，解決患者痛點。
四、依那西普（益賽普）（￥4000~5000）
依那西普是目前全球應用極為廣泛的TNF-α抑制劑，已在國外臨床應用十餘年。依那西普於1998年11月獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，先後獲準用於類風濕關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎和幼年型特發性關節炎等風濕性疾病的治療。國產的生物制劑我們叫它為“益賽普”，相信很多銀屑病患者都比較熟悉。益賽普於2006年在中國上市，是中國第一上市的腫瘤壞死因子拮抗劑，也是中國第一個經CFDA批準用於治療銀屑病的生物制劑。
益賽普是人源化TNF受體p75Fc融合蛋白。它的作用機制是通過競爭性抑制TNF與細胞表面TNF受體的結合，通過使TNF無生物活性來防止TNF介導的細胞應答。它還可以調節由TNF誘導或調節的其他下遊分子（例如細胞因子，粘附分子或蛋白酶）控制的生物反應，從而達到減輕炎癥反應的目的，進而改善銀屑病患者的癥狀和體征。
根據2007年發表在《中華皮膚科雜志》的一項多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對照的臨床研究結果顯示，使用益賽普25mg皮下註射每周2次治療成人中重度斑塊狀銀屑病，12周後銀屑病面積嚴重性指數（PASI）應答率普遍都有所提高。益賽普的起效快，治愈率高，且毒反應小。
作為第一個上市的腫瘤壞死因子拮抗劑，益賽普具有良好的安全性和耐受記錄，已經顯示在1056個患者年中耐受性良好，在4年內沒有累積的毒性。OBSERVE-5登記的患者，使用五年以上真實世界腫瘤壞死因子融合蛋白的患者，沒有觀察到新的安全信號。
2014年發表的一篇綜述性文章中，比較瞭英夫利昔單抗、阿達木單抗和腫瘤壞死因子融合蛋白治療的結核病總病例、合並發病率和相對風險（國傢登記和上市後監測結果的比較）與其他腫瘤壞死因子拮抗劑（阿達木單抗或英夫利昔單抗）相比，益賽普具有較低的結核風險。
相比於英夫利昔單抗、阿達木單抗這類進口生物制劑而言，益賽普在價格上的優勢往往更易受那些經濟能力有限的患者的青睞。益賽普單支（25mg）價格大約在600~700元，比其他生物制劑的治療成本降級28%~44%。同時，益賽普的安全性和低免疫源性支持瞭它可以臨時停藥後重新治療，並且不影響療效，比較適合患者的個體化治療。
五、本維莫德 （￥400~500）
這是今年新出一款外用乳膏類藥物，是由國傢特聘專傢陳庚輝博士等歷經長時間的研究而得，很多患者都十分關心這款新藥的相關情況，那我就為大傢具體介紹一下。
本維莫德乳膏是一種酪氨酸蛋白激酶抑制劑，可通過抑制T細胞酪氨酸蛋白激酶，幹擾/阻斷細胞因子和炎癥介質的釋放、T細胞遷移以及皮膚細胞的活化等發揮治療作用。用於局部治療成人輕至中度穩定性尋常型銀屑病。本維莫德的上市將為我國眾多輕、中度銀屑病患者提供一種新的藥物治療手段。
本維莫德與市面上常見的外用乳膏不大一樣，它的優點是不含激素，但是比非激素類軟膏起效快。沒有激素類軟膏的副作用，又作用持久、復發率低，而且還安全。這麼多優點匯集一身，它的價格相應的也比其他外用類乳膏要貴許多。一管凈含量是10克，價格大概在500塊左右，其實容量很小，建議大面積皮損的患者還是別考慮這個瞭。此藥並不是在醫院藥房，而是在正規醫院皮膚科開具處方，再到當地專業的DTP藥方自行購買。目前隻能在北上廣地區買到。
本維莫德乳膏是一個真正意義上來自中國的全新小分子化合物創新藥，也是目前全球最新的淋巴細胞激酶抑制劑。在銀屑病外用藥方面，已有30年沒有新藥出現（復方制劑除外），本維莫德乳膏的出現打破這一局面，為銀屑病患者提供瞭新的選擇。
六、 托法替佈/托法替尼（￥500~800）
也叫托法替尼，是首個作用機制的JAK通路抑制劑，是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑。該產品由於2012年11月6日在美國首先批準上市，已在美國、日本、俄羅斯、澳大利亞、加拿大等全球50多個國傢和地區獲得上市批準。國產“托法替佈”已於今年9月份獲批上市。
常用的生物制劑的抑制作用靶點為某一特定的細胞因子，比如 TNF、IL-6、IL-1 等。這些識別特異細胞因子的生物制劑通過在細胞外阻斷相應的細胞因子與受體的結合而發揮抑制作用。托法替佈是小分子化合物可進入細胞內發揮抑制作用，其作用機制是阻斷瞭 JAK 通路。JAK 通路是大部分細胞因子所依賴的信號傳導通路，包括 IL-6 在內的大部分炎癥因子，從而托法替佈可直接抑制多種炎癥因子的效應。細胞外靶點和細胞內靶點的通路不同，因此藥物抑制的方式也不同。生物制劑僅針對 RA 發病過程中的一個細胞因子發揮療效，而小分子抑制劑則通過抑制細胞內細胞因子下遊的共同通路來發揮療效。托法替佈可以抑制大多數 RA 發病相關細胞因子的效應發揮。
托法替佈並不是專門針對銀屑病治療的藥物，它主要的適應癥是類風濕性關節炎，但對於中度至重度斑塊狀銀屑病患者也有一定的治療效果，根據臨床療效和長期安全性問題，FDA還未批準該適應癥。具有血栓高風險的“所有患者”應謹慎使用托法替佈。此外，除非無合適的替代治療方法，對於高風險的潰瘍性結腸炎患者，不應使用10mg每日兩次維持劑量。
總結：銀屑病的慢性病特點意味著患者經常需要終生治療，生物制劑已經成為中重度銀屑病患者二線治療的優選方案。當前生物制劑最大的應用障礙還是其價格較高，無法為普通患者長期接受。如不能夠長期應用生物制劑，則患者對停藥後疾病復發甚至疾病反跳更加擔憂。隨著生物類似物及雙靶標抗體的研究，將為不同的患者提供新的解決方案。銀屑病發病機制更深入的揭示，將會研制出更高效和更安全的靶向制劑用於銀屑病的治療。相信在不久的將來，生物制劑在銀屑病的治療上會有更多突破性進展，臨床醫生能夠在更可控范圍內更好的運用生物制劑。
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